Descubrir f¨¢rmacos, una actividad arriesgada

Pr¨¢cticamente la totalidad de los f¨¢rmacos aprobados en las ¨²ltimas dos d¨¦cadas han sido descubiertos y desarrollados por la industria farmac¨¦utica, ya sea en compa?¨ªas de biotecnolog¨ªa o en grandes multinacionales. Esto contribuye a que la investigaci¨®n que se lleva a cabo en los centros de investigaci¨®n cl¨¢sicos, la gran mayor¨ªa p¨²blicos, se est¨¦ distanciando cada vez m¨¢s de la investigaci¨®n aplicada, a pesar de los reiterados mensajes de los dirigentes pol¨ªticos insistiendo en que la investigaci¨®n sea cada vez m¨¢s "traslacional".

Es por ello por lo que siempre quise que el Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO) tuviera un programa de descubrimiento de f¨¢rmacos. A¨²n recuerdo cuando el Sanger Centre public¨® en 2002 que la quinasa B-RAF estaba mutada en la mayor¨ªa de los melanomas. En aquel momento, justo despu¨¦s del ¨¦xito de Gleevec -el primer f¨¢rmaco dirigido contra una diana molecular responsable de la leucemia miel¨®gena cr¨®nica- B-RAF representaba una nueva oportunidad, adem¨¢s contra un tipo de tumor para el que no exist¨ªa ning¨²n tratamiento eficaz. Fui inmediatamente a hablar con el entonces director del Instituto de Salud Carlos III y presidente del Patronato del CNIO para proponerle establecer un peque?o centro de qu¨ªmica m¨¦dica que, compartido con nuestro vecino, el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, nos permitiera implementar un programa de descubrimiento de f¨¢rmacos compartiendo recursos y experiencias. Me dijo que era un megal¨®mano y que si no ten¨ªa ya bastante con el CNIO. Le intent¨¦ explicar que eran dos cosas distintas, pero no entendi¨® nada. Mi amigo, el doctor Yossi Schlessinger, que entonces trabajaba en la Universidad de Nueva York, tuvo la misma idea. Afortunadamente para ¨¦l, se encontraba en otro entorno, mejor dicho en otro mundo, y pudo convencer a inversores privados para que invirtieran en una peque?a compa?¨ªa de biotecnolog¨ªa, Plexxicon, que nunca lleg¨® a tener m¨¢s de 40 empleados. En 2010, ocho a?os m¨¢s tarde, PLX4032, un inhibidor de B-RAF sintetizado en Plexxicon, consigue respuestas cl¨ªnicas en un 80% de pacientes con melanoma metast¨¢tico, una enfermedad para la que no exist¨ªa ninguna terapia eficaz hasta entonces. Este a?o, Plexxicon ha sido comprada por una multinacional por 950 millones de d¨®lares.

?Por qu¨¦ impide la ministra Garmendia que el CNIO intente generar medicamentos contra el c¨¢ncer?

?Volveremos a la ¨¦poca de los intelectuales represaliados?

En 2004 se descubri¨® otra diana atractiva en oncolog¨ªa, la PI3K, un enzima mutado en un tercio de tumores de mama y colon. Entonces decid¨ª no cometer el mismo el error. No pregunt¨¦. Poco a poco, sin que nadie se enterara, convertimos una planta del CNIO en una peque?a biotech para sintetizar inhibidores de PI3K, entre otros proyectos. La puesta en marcha del programa fue posible gracias al apoyo del entonces secretario de Estado, Miguel ?ngel Quintanilla, que nos concedi¨® el primer pr¨¦stamo p¨²blico en 2006, a?o que marca el inicio del Programa de Terapias Experimentales del CNIO. Empezar un programa de descubrimiento de f¨¢rmacos con dos a?os de retraso no es ni mucho menos id¨®neo, pero al menos pod¨ªamos empezar. En octubre de 2010, tan solo cuatro a?os despu¨¦s (normalmente la industria tarda cinco o seisa?os en llevar a cabo este proceso), el CNIO obtuvo la patente de toda una colecci¨®n de inhibidores de PI3K, cuando menos comparable con la de las mejores compa?¨ªas farmac¨¦uticas. Ahora estamos trabajando contra reloj para recuperar el retraso inicial y poder licenciar estos compuestos en las condiciones m¨¢s competitivas posibles.

El verano de 2010 nos ofreci¨® una nueva oportunidad. Esta vez se trataba de un descubrimiento en mi propio laboratorio, lo que nos proporcionaba una ventaja sustancial sobre posibles competidores. Ratones programados gen¨¦ticamente para desarrollar el tipo de c¨¢ncer de pulm¨®n m¨¢s com¨²n entre los fumadores, permanec¨ªan libres de tumor si elimin¨¢bamos, mediante una simple manipulaci¨®n gen¨¦tica, la quinasa c-RAF. Estos resultados, aunque no lo garantizan, s¨ª sugieren que inhibidores de c-RAF pueden tener actividad antitumoral en pacientes con c¨¢ncer de pulm¨®n. Adem¨¢s, se dio la circunstancia de que en ese momento aparecieron varias publicaciones describiendo c¨®mo PLX-4032, el inhibidor antes mencionado de la quinasa B-RAF, una prima hermana de c-RAF, estaban teniendo un efecto espectacular en melanoma metast¨¢sico. No hace falta ser un genio para darse cuenta de que lo que ten¨ªamos entre manos era potencialmente muy importante. Inmediatamente fui a hablar con el entonces jefe del Departamento de Qu¨ªmica M¨¦dica del CNIO y le propuse sintetizar inhibidores de c-RAF con la condici¨®n de que fueran selectivos y suficientemente distintos de los inhibidores de B-RAF ya patentados para asegurarnos su propiedad intelectual. Cuando a los dos meses present¨¦ este proyecto al FIS, un organismo financiador dependiente del Ministerio de Ciencia e Innovaci¨®n (MICINN), se nos dijo que ya no pod¨ªan darnos m¨¢s pr¨¦stamos p¨²blicos, algo bastante sorprendente cuando, como hemos sabido recientemente, el 25% del presupuesto del Ministerio ha quedado sin ejecutar (EL PA?S, 2-4-2011).

Dada la relevancia del proyecto intentamos buscar dinero privado. Las gestiones dieron su fruto antes de lo esperado y en noviembre present¨¢bamos al Patronato la posibilidad de recibir 10 millones de euros anuales por cinco a?os que garantizaran, no solo este proyecto, sino dos proyectos adicionales para los cuales tampoco exist¨ªa financiaci¨®n.

El proyecto era jur¨ªdicamente viable seg¨²n lo avalaba el informe de dos de los m¨¢s prestigiosos juristas del pa¨ªs en esta materia, Juan Alfonso Santamar¨ªa, catedr¨¢tico de Derecho Administrativo y socio director de la prestigiosa firma G¨®mez Acebo & Pombo, y Enrique Rivero, tambi¨¦n catedr¨¢tico de Derecho Administrativo. Sin embargo, el MICINN removi¨® Roma con Santiago para conseguir dos informes negativos, ninguno de ellos vinculante, pero que sirvieron para que a trav¨¦s del Patronato de la Fundaci¨®n CNIO se denegara la autorizaci¨®n necesaria para llevar a cabo el proyecto. ?Qu¨¦ inter¨¦s ten¨ªa el MICINN en bloquear esta financiaci¨®n privada? ?A qui¨¦n beneficia que no se investigue para intentar generar nuevos y mejores f¨¢rmacos? Al menos, por aquel entonces, los argumentos del MICINN estaban respaldados jur¨ªdicamente, con una interpretaci¨®n muy cuestionable, pero respaldados. Pero he aqu¨ª que en marzo de este a?o, el Congreso aprob¨® la Ley de Econom¨ªa Sostenible, que en sus art¨ªculos 53 y 56 dice claramente que las fundaciones del sector p¨²blico estatal, en las que se integra el CNIO, pueden participar en sociedades mercantiles dedicadas a la investigaci¨®n, desarrollo e innovaci¨®n. Estos art¨ªculos, al ser parte de una ley posterior, invalidan el art¨ªculo 24 de la Ley de Fundaciones en el que se bas¨® el MICINN para denegar la inversi¨®n privada que hab¨ªamos solicitado a trav¨¦s de un tipo de sociedad mercantil denominado agrupaci¨®n de inter¨¦s econ¨®mico (AIE).

Como se explicaba en un art¨ªculo de EL PA?S del domingo pasado, una AIE permite que la Fundaci¨®n CNIO, es decir, el propio MICINN, organismo de quien depende, controle hasta un 99% de la agrupaci¨®n y retenga el 100% de la propiedad intelectual, algo imposible si se hubiera intentado establecer una spin-off financiada con capital-riesgo. Por lo tanto, en este momento el MICINN se ha quedado sin argumentos. No permite financiar los programas de descubrimiento de f¨¢rmacos del CNIO simple y llanamente porque no quiere.

Ahora, en lugar de reconsiderar su postura, el MICINN reacciona mediante la descalificaci¨®n y la intimidaci¨®n. Como consecuencia de la mera denuncia de estos hechos, el pr¨®ximo d¨ªa 16 de mayo habr¨¢ un nuevo director en el CNIO. ?Cu¨¢l ser¨¢ el siguiente paso? ?Despedirme de la Fundaci¨®n y, por lo tanto, prohibirme trabajar en el CNIO? ?Quiz¨¢s bloquear mi reingreso en el CSIC, del que soy profesor de Investigaci¨®n? A partir de ahora, aquellos que critiquen a un ministro/a, ?quedar¨¢n fuera del sistema? ?Volveremos a la ¨¦poca de los intelectuales represaliados? Sin duda, son preguntas interesantes. Pero yo estoy mucho m¨¢s interesado en que alguien me responda a otra pregunta. ?Por qu¨¦ impide la ministra Garmendia que se intenten generar f¨¢rmacos contra el c¨¢ncer en el CNIO? Creo que todo aquel que est¨¦ interesado en el tema del c¨¢ncer se merece una explicaci¨®n, y una explicaci¨®n que nos convenza a todos.

Mariano Barbacid es director del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas.