Lo que a¨²n tenemos de rat¨®n

Ratones y humanos nos separamos evolutivamente hace 75 millones de a?os, cuando todav¨ªa dominaban el mundo los dinosaurios del Cret¨¢cico. Pero lo que nos diferencia no es tanto nuestra lista de genes, que es pr¨¢cticamente la misma en las dos especies, como su regulaci¨®n (d¨®nde y cu¨¢ndo se activa o reprime cada gen). El consorcio internacional Encode (enciclopedia de elementos de ADN) ha cartografiado todos los elementos que controlan esa regulaci¨®n en las dos especies, en un paso de gigante no solo para entender la diferencia entre una persona y un rat¨®n, sino tambi¨¦n para aplicar el rat¨®n, el organismo modelo por antonomasia de la biolog¨ªa humana, a la investigaci¨®n biom¨¦dica y para probar nuevos f¨¢rmacos.

Cuando el genoma del rat¨®n fue secuenciado (le¨ªdo) en 2002, produjo una de las mayores sorpresas no ya de la peque?a cr¨®nica de la gen¨®mica, sino tambi¨¦n de la secular historia de la gen¨¦tica: que los ratones y los humanos compartimos casi todos los genes. Las principales excepciones son los genes del sistema inmune ¨Ccada especie est¨¢ expuesta a unos agentes pat¨®genos muy diferentes¡ª y unos cuantos genes muy esperables, como los que se encargan de hacer el rabo del rat¨®n y cubrir su cuerpo de pelo. Por lo dem¨¢s, muy poca cosa a la que agarrarse para explicar qu¨¦ distingue a una persona de un rat¨®n.

De ah¨ª que los genetistas cambiaran su foco de los genes a su regulaci¨®n, y tambi¨¦n la creaci¨®n en 2003 del proyecto Encode por los Institutos Nacionales de la Salud norteamericanos (NIH). Un gen es una secuencia de ADN (gattacca¡­) que contiene la informaci¨®n para fabricar una prote¨ªna. Su activaci¨®n depende de otras secuencias que pueden estar cerca del gen (promotores) o a muchas distancia "¡®enhancers"). Estos son los ¡°elementos de ADN¡± que ha cartografiado el consorcio cient¨ªfico Encode, tanto en el genoma humano como en el rat¨®n. Los resultados se presentan en cuatro art¨ªculos de?Nature y uno en Science.

Como es com¨²n en la gen¨®mica, la base de datos generada por el consorcio Encode es sobre todo un recurso, p¨²blico y accesible para cualquier investigador del mundo, que estimular¨¢ y facilitar¨¢ la investigaci¨®n biom¨¦dica de los pr¨®ximos a?os. Pero los cient¨ªficos ya han podido alcanzar algunas conclusiones importantes.

Hay muy poca cosa a la que agarrarse para explicar qu¨¦ distingue a una persona de un rat¨®n

Por ejemplo, la secuencia (gttcgtaca¡­) de los elementos reguladores ha cambiado de manera dr¨¢stica en los 75 millones de a?os de separaci¨®n evolutiva entre ratones y humanos. Estos elementos no controlan a los genes por s¨ª mismos, sino que son reconocidos por prote¨ªnas especiales (factores de transcripci¨®n, en la jerga) que son las que ejercen esa funci¨®n. La mitad de estos sitios que pegan factores de transcripci¨®n en el rat¨®n han desaparecido del sitio correspondiente (ort¨®logo, en la jerga) en el genoma humano, y otra cuarta parte se ha movido a otras posiciones. Los enhancers (elementos lejanos a los genes que regulan) han divergido m¨¢s que los promotores (elementos pr¨®ximos a los genes).

El papel del 'ADN par¨¢sito'

Otro factor importante son los transposones, segmentos de ADN ¨Cparientes de los virus¡ª que se mueven de un lugar a otro del genoma. Como estos transposones suelen contener elementos reguladores, sus movimientos a las cercan¨ªas de un gen pueden tener consecuencias dr¨¢sticas sobre su regulaci¨®n. El consorcio Encode demuestra que muchos de estos transposones tienen actividad reguladora espec¨ªfica de especie. Es decir, que lo que se ha tildado tradicionalmente de ADN par¨¢sito ¨Cuna especie de virus intragen¨®mico¡ª tiene un papel esencial en la regulaci¨®n gen¨¦tica, y en su evoluci¨®n. Los transposones confieren al genoma humano una ¡°inesperada plasticidad regulatoria¡±, en palabras de los investigadores.

El trabajo reivindica a la gran genetista del siglo pasado Barbara McClintock, que descubri¨® los transposones ya en los a?os cuarenta

Esa plasticidad regulatoria, desde luego, no habr¨ªa sido inesperada para la gran genetista del siglo pasado Barbara McClintock, que no solo descubri¨® los transposones ya en los a?os cuarenta, sino que dedic¨® el resto de su vida a demostrar que regulaban a los genes que ten¨ªan cerca, y de formas bien interesantes. McClintock, que trabaj¨® con ma¨ªz ¨Ccomo esas mazorcas con granos de distintos colores y con pintas de un color dentro de un grano del otro, y pintitas dentro de las pintas¡ª estaba convencida de que los transposones eran importantes para el desarrollo de los organismos y la evoluci¨®n de las especies, y Encode es solo el ¨²ltimo de los trabajos que le vienen dando la raz¨®n.

El dinamismo de los elementos reguladores ¨Cse deba a los transposones o a otras causas m¨¢s convencionales¡ª explica, seg¨²n concluyen los autores, las diferencias de regulaci¨®n de los genes entre las dos especies. Es decir, las principales diferencias entre las dos especies. Otro hecho inesperado es que el nivel de actividad de muchos genes depende de la especie, y no del ¨®rgano, como cabr¨ªa esperar. El h¨ªgado de un rat¨®n apenas puede parecerse m¨¢s de una persona, pero los detalles de su regulaci¨®n parecen ser m¨¢s importantes de lo que sugiere el sentido com¨²n.

Muchos snips (cambios de una sola letra en un tramo de ADN) que se han asociado a enfermedades humanas tienen su equivalente en el rat¨®n, y est¨¢n situados en elementos reguladores de la cromatina (el mayor o menor empaquetamiento de grandes geograf¨ªas gen¨®micas). Esto refuerza la utilidad del rat¨®n para estudiar la propensi¨®n gen¨¦tica a las enfermedades humanas.

Los cient¨ªficos creen que sus datos llevan a ¡°repensar la relaci¨®n entre la conservaci¨®n evolutiva y la funci¨®n gen¨®mica¡±. Porque las zonas reguladoras no est¨¢n sujetas a las mismas restricciones frente al cambio: pueden seguir haciendo lo mismo con secuencias muy diferentes.

Pero, aparte de estas fascinantes consideraciones evolutivas, el objetivo central de Encode es perfeccionar el uso del rat¨®n para los estudios de f¨¢rmacos y consolidarle como modelo biom¨¦dico ¨®ptimo, de una forma que hace una d¨¦cada no solo resultaba imposible, sino tambi¨¦n impensable.