As¨ª ser¨¢ el antibi¨®tico del futuro

La historia recuerda en muchos sentidos la edad de oro de los antibi¨®ticos, en las d¨¦cadas de los cuarenta y cincuenta, cuando Selman Waksman y los cient¨ªficos de Merck descubrieron y desarrollaron la estreptomicina y otra veintena de esos f¨¢rmacos fundamentales para la medicina moderna. Inspirados por aquella gesta, y motivados por la necesidad cada vez m¨¢s acuciante de antibi¨®ticos que superen las resistencias bacterianas, los investigadores de Merck han dado ahora con el primer miembro de lo que promete ser una generaci¨®n radicalmente nueva de f¨¢rmacos antibacterianos. La clave est¨¢ en unas estructuras gen¨¦ticas casi m¨¢gicas: los riboswitches.

El fundamento de toda la gen¨¦tica es la complementariedad entre las letras del ADN (bases, en la jerga): se aparean A con T, C con G. En la doble h¨¦lice del ADN, si una de las h¨¦lices dice gatacca, la otra solo puede decir ctatggt: por eso, si se separan las dos h¨¦lices (o hebras), cada una puede reconstruir a la otra, y de ah¨ª que los seres vivos pueda sacar copias de si mismos.

Cuando se activan, los genes no se leen directamente. Primero, una de las dos hebras se copia en una mol¨¦cula de ARN, similar al ADN pero con una sola hebra, y despu¨¦s ese ARN se traduce en otro tipo de secuencia, el rosario de amino¨¢cidos que constituye una prote¨ªna. La estreptomicina de Waksman interfiere con ese sistema de traducci¨®n, aprovechando que es bastante diferente en las bacterias y en nuestras c¨¦lulas (y por tanto afecta a las primeras y no a las segundas).

El ribocil es el primer miembro de una nueva generaci¨®n de antibi¨®ticos contra la que las bacterias actuales carecen de resistencia

Pero el ARN no solo se traduce a prote¨ªnas: como solo tiene una hebra, se puede aparear consigo mismo cuando dos de sus tramos son complementarios. Por ejemplo, si un tramo dice gcgcgcg y otro dice cgcgcgc, los dos tramos se aparean en una mini-doble h¨¦lice, formando estructuras en 3D con todo tipo de formas espec¨ªficas. Una de las m¨¢s importantes para las bacterias son los riboswitches, o interruptores de ARN, capaces de reconocer mol¨¦culas esenciales (vitaminas, metabolitos, coenzimas) y regular la traducci¨®n del ARN a prote¨ªnas. Ah¨ª es donde se dirigen los nuevos antibi¨®ticos.

John Howe y sus colegas de los laboratorios de investigaci¨®n de Merck en Keilworth, Nueva Jersey, y West Point y North Wales, en Pensilvania, presentan en el art¨ªculo principal de Nature el primer f¨¢rmaco candidato que se dirige contra un riboswitch, en concreto el riboswitch que reconoce a la riboflavina, o vitamina B2, una mol¨¦cula esencial para la l¨®gica metab¨®lica de las bacterias. Este riboswitch, que est¨¢ presente en muchos ARN esenciales, activa su traducci¨®n cuando reconoce a la vitamina B2.

El nuevo candidato a f¨¢rmaco, que se llama ribocil, compite eficazmente con la vitamina B2 por la uni¨®n al riboswitch, pero bloquea la traducci¨®n en lugar de activarla. Eso destruye a la bacteria. El ribocil es, por tanto, el primer miembro de una nueva generaci¨®n de antibi¨®ticos, contra la que las bacterias actuales carecen de resistencia.

Los investigadores han hallado el ribocil por un m¨¦todo convencional de rastreo (screening), en el que han probado una biblioteca de 57.000 peque?as mol¨¦culas sint¨¦ticas. Lo que hace especial su screening es el m¨¦todo de selecci¨®n, que est¨¢ dirigido espec¨ªficamente a las mol¨¦culas que bloquean la s¨ªntesis de vitamina B2.

En las pruebas con ratones infectados con bacterias pat¨®genas, el tratamiento con ribocil reduce la concentraci¨®n bacteriana en m¨¢s de 1.000 veces. E igual de importante: el ribocil no tiene efectos t¨®xicos para el rat¨®n. Ahora falta, por supuesto, someter la mol¨¦cula, o alguno de sus derivados mejorados, a los preceptivos ensayos cl¨ªnicos. Llevar¨¢ a?os, como es habitual.

La mala noticia es que, cuando las bacterias en cultivo se exponen de forma prolongada al ribocil (en concentraciones subletales), acaban generando resistencia al f¨¢rmaco. Como dec¨ªa el matem¨¢tico del caos interpretado por Jeff Goldblum en Parque Jur¨¢sico, ¡°la vida siempre encuentra su camino¡±. La carrera sigue en marcha.