Sin riesgo no hay nuevos f¨¢rmacos

A finales del siglo XVIII, el m¨¦dico ingl¨¦s Edward Jenner observ¨® que las orde?adoras que se infectaban con la viruela de las vacas se volv¨ªan inmunes a la viruela humana que entonces asolaba Europa. En un ensayo cl¨ªnico que hoy se considerar¨ªa criminal, tom¨® l¨ªquido de las p¨²stulas de estas mujeres y se lo inyect¨® a un ni?o. Despu¨¦s, para comprobar si hab¨ªa quedado protegido frente al virus humano le inocul¨® el microorganismo mortal. El ni?o sobrevivi¨® y la vacuna convirti¨® en tratable una enfermedad que mataba a m¨¢s de 400.000 personas al a?o solo en Europa.

Desde entonces, triunfos de la medicina como el de Jenner han prolongado la vida y han reducido el n¨²mero de dolencias temibles para el ser humano. Y tambi¨¦n han cambiado lo que consideramos un riesgo asumible a cambio de un progreso cient¨ªfico. Ahora, los ensayos cl¨ªnicos est¨¢n sometidos a estrictas regulaciones que tratan de seguir descubriendo nuevos f¨¢rmacos con los que combatir enfermedades reduciendo al m¨¢ximo los riesgos. Sin embargo, como se comprob¨® la semana pasada en Francia, el riesgo no se puede eliminar del todo. All¨ª, un f¨¢rmaco del laboratorio portugu¨¦s Bial para tratar la ansiedad y los problemas motores relacionados con el p¨¢rkinson y el dolor en personas con c¨¢ncer provoc¨® la muerte de un voluntario y da?os graves a otros cuatro.

El f¨¢rmaco que caus¨® el ¨²ltimo accidente en un ensayo cl¨ªnico en fase I se ha vuelto a poner a prueba en menores dosis

¡°Todos los medicamentos, si tienen alg¨²n efecto, tienen riesgos¡±, explica Cristina Avenda?o, presidenta de la Sociedad Espa?ola de Farmacolog¨ªa Cl¨ªnica. ¡°Lo que hacemos con la investigaci¨®n y los ensayos cl¨ªnicos es asegurarnos que esos riesgos queden compensados por los beneficios¡±, a?ade. En ese camino, primero se ponen a prueba compuestos en cultivos celulares y en modelos animales. En el proceso se buscan mol¨¦culas con potencial para tratar enfermedades y se empiezan a conocer sus posibles efectos secundarios. A partir de ah¨ª, con los f¨¢rmacos m¨¢s prometedores se inician ensayos en humanos.

El inicio de esos experimentos es la fase I. En esta etapa inicial, en la que estaba el medicamento de Bial, el objetivo es comprobar la seguridad del medicamento. Por ese motivo, salvo en medicamentos muy t¨®xicos, como los que se emplean contra el c¨¢ncer, los voluntarios en los que se prueban las nuevas mol¨¦culas son personas sanas, menos vulnerables a los posibles efectos secundarios. En la fase I, se busca comprobar la seguridad del medicamento y para hacerlo se incrementa progresivamente la dosis para ver cu¨¢l es la mayor cantidad del f¨¢rmaco que se puede dar con los menores efectos no deseados. Despu¨¦s, en las fases II y III, se ampl¨ªa el n¨²mero de participantes y ya se estudia la eficacia del medicamento.

Aunque los efectos leves, como las n¨¢useas, son frecuentes en los ensayos en fase I, los accidentes graves como el sucedido en Francia son muy raros. En estos ensayos, los pacientes est¨¢n vigilados muy de cerca para reaccionar cuanto antes si se observa un efecto inesperado. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) apunta que ¡°desde 2007, se han llevado a cabo unos 12.500 ensayos cl¨ªnicos de fase I sin que se haya informado de ning¨²n incidente grave¡±. La EMA elige esa fecha porque justo el a?o anterior, en Reino Unido, se produjo otro accidente que recuerdan bien quienes trabajan en los ensayos cl¨ªnicos. Un anticuerpo desarrollado por la compa?¨ªa alemana TeGenero hab¨ªa mostrado posibilidades en la modulaci¨®n de la actividad de muchos tipos de gl¨®bulos blancos. Si las pruebas ten¨ªan ¨¦xito, servir¨ªa para tratar enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Sin embargo, cuando seis de los voluntarios recibieron una de las ampliaciones en la dosis del f¨¢rmaco, acabaron en cuidados intensivos. Aunque todos sobrevivieron, lo hicieron con secuelas como la p¨¦rdida de los dedos.

A¨²n se desconoce la identidad de la droga que provoc¨® los efectos nocivos

Aquel caso, ¡°llev¨® a revisar los requerimientos de seguridad, se identificaron algunos medicamentos con un mayor riesgo potencial y se establecieron garant¨ªas adicionales para estos medicamentos que act¨²an en el sistema inmune y pueden provocar una reacci¨®n en cadena imparable¡±, explica Avenda?o. Otro factor que desempe?¨® una parte importante en el desastre es el incremento de la dosis a varios voluntarios a la vez en lugar de esperar a la reacci¨®n tras el aumento uno a uno.

¡°Ahora es necesario que los responsables del medicamento vuelvan a revisar de forma exhaustiva toda la informaci¨®n de los estudios precl¨ªnicos, para ver si hubo algo que se les pas¨® por alto en la investigaci¨®n en animales, o estudiar si se han seguido todos los requerimientos regulatorios¡±, expica Emilio Vargas, responsable del Servicio de Farmacolog¨ªa Cl¨ªnica del Hospital Cl¨ªnico San Carlos de Madrid. ¡°Pero tambi¨¦n es posible que se haya hecho todo bien y que el incremento en la intensidad del efecto de la mol¨¦cula que han desarrollado no sea proporcional, y al aumentar la dosis, aumente el efecto de forma exponencial¡±, a?ade. Los 90 primeros voluntarios que recibieron la dosis menor del medicamento se encuentran bien.

Investigaci¨®n transparente

Los expertos insisten en la rareza de estos sucesos, pero tambi¨¦n en que se deber¨¢ investigar con la mayor transparencia posible qu¨¦ ha sucedido. Por ahora, no se ha hecho p¨²blica la identidad de la mol¨¦cula que provoc¨® el accidente, aunque se sabe que produce una acumulaci¨®n en el cuerpo de endocanabinoides, unas sustancias que activan los mismos receptores neuronales que el cannabis. El propio jefe m¨¦dico de la EMA, Hans Georg Eichler, ha criticado el secretismo de las farmac¨¦uticas y la lenta reacci¨®n de su organizaci¨®n para mejorar la transparencia en esta industria.

En el ¨¢mbito m¨¦dico y cient¨ªfico existe preocupaci¨®n por el efecto que la repercusi¨®n medi¨¢tica de este accidente pueda tener sobre una herramienta tan fundamental para la introducci¨®n de nuevas terapias. Aunque se considere descabellado asumir los riesgos de Jenner con la viruela hace m¨¢s de dos siglos, renunciar a las peque?as incertidumbres de los ensayos actuales, avisan, supondr¨ªa sacrificar avances que se dan por supuestos pero solo son posibles gracias a los ensayos cl¨ªnicos y a los voluntarios que, de manera altruista, participan en ellos.

De los accidentes, no obstante, como sucede en la industria aeron¨¢utica, otro sector en el que la regulaci¨®n de la seguridad es muy elevada, se tratar¨¢ de obtener informaci¨®n que haga m¨¢s seguras las pruebas de f¨¢rmacos en humanos. Un ejemplo extremo es lo sucedido con el anticuerpo de TeGenero. La mejora de los tests del f¨¢rmaco con c¨¦lulas en tubos de ensayo permite prever la cantidad que puede desencadenar la reacci¨®n inmunitaria que provoc¨® el desastre en 2006. Ahora, con una fracci¨®n de la dosis empleada entonces, el mismo f¨¢rmaco est¨¢ mostrando posibilidades en nuevos ensayos cl¨ªnicos para convertirse en un tratamiento de la artritis reumatoide.