El cerebro es un mosaico de mutaciones

El modelo cl¨¢sico del desarrollo es bien conocido: la fusi¨®n del ¨®vulo y el espermatozoide genera el genoma del nuevo individuo, que al principio es una sola c¨¦lula (el cigoto); a medida que esa c¨¦lula va dividi¨¦ndose y proliferando, su genoma no hace m¨¢s que replicarse, y por tanto todas las c¨¦lulas de la persona adulta son gen¨¦ticamente id¨¦nticas. Las investigaciones recientes revelan que ese modelo es demasiado simple, porque las c¨¦lulas van acumulando cambios gen¨¦ticos (mutaciones) mientras se duplican, y sobre todo en el cerebro. El cerebro adulto es, por tanto, un mosaico de genomas diferentes.

Uno de los investigadores j¨®venes que m¨¢s ha contribuido a ese descubrimiento es Gilad Evrony, de la Facultad de Medicina de Harvard, en Boston, y el Hospital Mount Sinai de Nueva York. Su recuento de estas investigaciones acaba de obtener el premio Eppendorf & Science de neurobiolog¨ªa, un galard¨®n de gran prestigio. El ensayo se publica en Science y se puede leer en abierto a partir de hoy en la web de esa revista.

Evrony ha desarrollado una tecnolog¨ªa innovadora capaz de amplificar y secuenciar (leer) con alta precisi¨®n el genoma de una sola c¨¦lula. Este avance t¨¦cnico ha sido imprescindible para que su laboratorio y otros hayan podido demostrar que el cerebro es un mosaico de genomas distintos. Uno de los corolarios del hallazgo es que el cerebro de cada persona es ¨²nico e irrepetible. Ni siquiera dos hermanos gemelos, que parten de genomas id¨¦nticos, tienen cerebros gen¨¦ticamente id¨¦nticos. El cerebro de Einstein no se puede clonar, por poner un ejemplo tonto.

El caso m¨¢s conocido de mutaciones som¨¢ticas es el c¨¢ncer. Solo algunos c¨¢nceres son hereditarios, pero todos son gen¨¦ticos, porque se producen como consecuencia de cambios en el genoma de las c¨¦lulas que ocurren durante el desarrollo o la vida adulta, es decir, como consecuencia de mutaciones som¨¢ticas. Pero la gen¨®mica ha revelado que las mutaciones som¨¢ticas no son exclusivas del c¨¢ncer, ni mucho menos. Todos los ¨®rganos y tejidos del cuerpo las experimentan, y el cerebro m¨¢s que ning¨²n otro.

Esta tecnolog¨ªa innovadora es capaz de amplificar y secuenciar (leer) con alta precisi¨®n el genoma de una sola c¨¦lula

En los ¨²ltimos a?os se ha acumulado la evidencia de que las mutaciones som¨¢ticas est¨¢n detr¨¢s de (al menos) algunos casos de enfermedades neurol¨®gicas como la epilepsia, dolencias neurodegenerativas, discapacidades intelectuales, malformaciones cerebrales y autismo. Por el momento se supone que son casos raros, pero la dificultad de obtener datos sobre mutaciones som¨¢ticas que afectan a muy pocas neuronas, o incluso a una sola, puede estar ocultando el cuerpo del iceberg. La t¨¦cnica desarrollada por Evrony promete hacerlo aflorar.

Una hip¨®tesis rompedora ha emergido en el ¨²ltimo decenio, sobre todo gracias al laboratorio de Fred Gage, en el Instituto Salk de California. Se refiere a los llamados transposones, o genes saltarines, segmentos de ADN que contienen la informaci¨®n para escindirse del lugar que ocupan (o sacar una copia de s¨ª mismos) y saltar a otros lugares del genoma. Cerca de la mitad del genoma humano son restos de antiguos transposones, testigos f¨®siles de viejas carreras de armamentos entre estos diablillos gen¨¦ticos y las defensas que la c¨¦lula ha generado contra ellos. Pero hay al menos un transpos¨®n que sigue activo en nuestro genoma. Se llama LINE-1.

Gage ha descubierto que LINE-1 salta por el genoma de las c¨¦lulas precursoras de las neuronas. Lo hace de manera diferente en una u otra c¨¦lula, y desde luego en una u otra persona. Cuando una de esas c¨¦lulas precursoras se divide y prolifera, todas las neuronas que descienden de ella heredan la nueva posici¨®n del transpos¨®n, y el resultado es un clon, un trozo de cerebro que tiene un genoma distinto del resto. Todo esto son hechos probados. La hip¨®tesis rompedora es que estos saltos no sean la excepci¨®n, sino la regla, durante el desarrollo del cerebro, y que por tanto la diversidad generada por estas mutaciones som¨¢ticas sea una clave importante de la construcci¨®n de cualquier cerebro individual, de su respuesta al entorno y de sus dolencias neuropsiqui¨¢tricas.

La actividad de los transposones no es el ¨²nico tipo de mutaci¨®n som¨¢tica que ocurre durante el desarrollo y la vida adulta del cerebro. Hay al menos otros dos muy importantes. Uno son las mutaciones puntuales, cambios de una sola letra en la secuencia del ADN (gatacca¡­). Ocurren sobre todo durante la replicaci¨®n del material gen¨¦tico, que tiene una precisi¨®n asombrosa, pero no perfecta. El otro son las variaciones en el n¨²mero de copias (copy number variations, o CNV), que son duplicaciones o amputaciones de genes, trozos de genes o grupos de genes que alteran el delicado equilibrio de dosis entre unos genes y otros.

El objetivo central de Evrony es aclarar si el mosaicismo gen¨¦tico generalizado del cerebro es la causa ¨²ltima de los trastornos neuropsiqui¨¢tricos. De ser as¨ª, estas enfermedades no ser¨ªan hereditarias, pero s¨ª gen¨¦ticas, como el c¨¢ncer. Una hip¨®tesis importante que ahora puede ponerse a prueba.