Manipulan los genes del par¨¢sito de la malaria para lograr una vacuna

La manipulaci¨®n gen¨¦tica promete crear una nueva vacuna contra la malaria. Investigadores de EE UU han cambiado tres genes al par¨¢sito que la provoca logrando una poblaci¨®n de ejemplares debilitados. Infectaron con ellos a mosquitos que picaron a una decena de voluntarios. Ninguno desarroll¨® la enfermedad pero todos activaron su sistema inmunitario contra el pat¨®geno.

La malaria es la enfermedad infecciosa que m¨¢s mata cada a?o en el mundo, en especial a ni?os. Unos 300.000 peque?os de menos de cinco a?os murieron en 2015. A pesar de las mosquiteras, de los insecticidas, de las medicinas, de los millones dedicados a su lucha por fil¨¢ntropos como Bill Gates,? ese a?o hab¨ªa 214 millones de infectados, seg¨²n la Organizaci¨®n Mundial de la Salud (OMS). Solo el coste de controlar la enfermedad super¨® los 2.400 millones de euros en 2014.

Pero para vencer a la malaria falta el arma definitiva: una vacuna que inmunice a la poblaci¨®n expuesta. El problema es que el Plasmodium falciparum, la especie de protozoo que causa la variante m¨¢s da?ina de la enfermedad es un bicho dif¨ªcil de combatir. A pesar de su tama?o microsc¨®pico, es varios ¨®rdenes de magnitud m¨¢s complejo que los virus, tradicionales objetivos de las vacunas, o las bacterias. Adem¨¢s, su ciclo vital, usando de hu¨¦sped a mosquitos y a humanos en distintas etapas, complica a¨²n m¨¢s el dise?o de una vacuna eficaz. La que m¨¢s lejos ha llegado es la RTS,S, desarrollada por GSK y con participaci¨®n de investigadores espa?oles del ISGlobal.

La malaria es la enfermedad infecciosa que m¨¢s mata cada a?o en el mundo, en especial a ni?os

Ahora, un grupo de investigadores de EE UU ha combinado una de las tradiciones m¨¢s antiguas de la historia de las vacunas con las modernas herramientas gen¨¦ticas para lograr una vacuna que, en sus primeros ensayos, se ha mostrado segura, logrando un porcentaje elevado de protecci¨®n y de forma duradera. Buscaban atenuar la virulencia del par¨¢sito para que, sin provocar la malaria, indujera una respuesta del sistema inmune. As¨ª, cuando un mosquito con Plasmodium no modificados picara a un humano, sus defensas rechazar¨ªan el ataque. Enfoques como este hay varios entre las m¨¢s de 60 candidatas a vacunas de las que tiene constancia la OMS. Lo diferente en este caso es que esta vez, han debilitado el protozoo es su propia base, en su gen¨¦tica.

"Identificamos genes que el par¨¢sito necesita para desarrollarse dentro de las c¨¦lulas del h¨ªgado", dice el director de la divisi¨®n de ciencia traslacional del Centro de Investigaci¨®n de Enfermedades Infecciosas (CIDR, por sus siglas en ingl¨¦s), Stefan Kappe. Esta organizaci¨®n sin ¨¢nimo de lucro con base en Seattle, en colaboraci¨®n con investigadores del Centro de Investigaci¨®n Oncol¨®gica Fred Hutchinson, crearon una variedad de Plasmodium falciparum atenuada gen¨¦ticamente. "Los tres genes borrados en los par¨¢sitos debilitados son claves para que se establezca en los hepatocitos y protegerse de las defensas del hu¨¦sped", explica el investigador germano.

Los investigadores inocularon estos par¨¢sitos modificados en una poblaci¨®n de mosquitos Anopheles, el vector de la malaria. All¨ª se desarrollaron hasta llegar a su fase infecciosa (esporozo¨ªto). Entonces, una decena de voluntarios expusieron su antebrazo a la picadura de entre 150 y 200 mosquitos. Quer¨ªan asegurarse de que el par¨¢sito pasaba al humano.

La biolog¨ªa del Plasmodium marca que, una vez en el torrente sangu¨ªneo humano, ha de llegar hasta las c¨¦lulas hep¨¢ticas, donde pasa por otra fase vital (merozo¨ªto) en la que se multiplica por miles. Es entonces cuando sale del h¨ªgado y ataca los gl¨®bulos rojos, donde el proceso se reinicia. Lo que hace esta vacuna es evitar que los merozo¨ªtos salgan de las c¨¦lulas del h¨ªgado.

Tal y como muestran en la revista Science Translational Medicine, la candidata a vacuna (denominada Pf GAP3KO) se mostr¨® segura. Los efectos adversos detectados no fueron m¨¢s all¨¢ de hinchaz¨®n, enrojecimiento y picor en la zona de los picotazos. Siendo un ensayo cl¨ªnico de fase I, la seguridad era el elemento fundamental. Tambi¨¦n comprobaron que en los 10 casos, el Plasmodium modificado estimul¨® el sistema inmunitario. Ya en quimeras (ratones con c¨¦lulas hep¨¢ticas humanas), los investigadores comprobaron que la vacuna las proteg¨ªa cuando se las expuso a cepas del Plasmodium falciparum con su genes intactos.

"Lo fundamental en esta fase de una investigaci¨®n es la seguridad, que el par¨¢sito no revierta a su car¨¢cter pat¨®geno", recuerda la jefa del Grupo de Inmunolog¨ªa de la Malaria del ISGlobal, de Barcelona, Carlota Doba?o. "Es el principal hito de esta investigaci¨®n", opina. Pero a¨²n queda mucho. Se trata de una muestra muy peque?a, tendr¨¢n que hacer m¨¢s ensayos y con m¨¢s participantes. Tendr¨¢n que encontrar c¨®mo simplificar la inoculaci¨®n del par¨¢sito sin depender de cientos de mosquitos y tendr¨¢n que probarla all¨ª donde m¨¢s se sufre la malaria, en el ?frica subsahariana.

Todo ese camino ya lo ha recorrido la vacuna STS,S desde que se empezara a investigarse hace 40 a?os. Las OMS pondr¨¢ en marcha tres ensayos a gran escala en 2018. Dependiendo de sus resultados, recomendar¨¢ o no su despliegue masivo. El problema es que, en los ¨²ltimos ensayos, apenas super¨® el 50% de ni?os inmunizados y la protecci¨®n es temporal. "La RTS,S, se basa en una ¨²nica prote¨ªna del par¨¢sito. PfGAP3KO parte de todo el par¨¢sito con sus 5.000 genes menos los tres que le borramos, por lo que promete m¨¢s protecci¨®n y m¨¢s duradera", sostiene Kappe.