El siglo de la gen¨¦tica

Han pasado 150 a?os desde que un joven monje agustino llamado Gregor Mendel, cruzando con paciencia especies diferentes de guisantes, logr¨® descifrar las leyes de la herencia y completar as¨ª el eslab¨®n que le faltaba a la teor¨ªa de la evoluci¨®n de Darwin. La investigaci¨®n de Mendel demostraba la existencia de una unidad de informaci¨®n biol¨®gica que determinaba la naturaleza de un individuo y se transmit¨ªa de padres a hijos. El hallazgo que iniciaba la revoluci¨®n de la biolog¨ªa se public¨® en una discreta revista y qued¨® en el olvido durante m¨¢s de treinta a?os, hasta que en 1900 fue redescubierto y rescatado por el bi¨®logo William Bateson. Las teor¨ªas de la herencia sentaban las bases de una nueva ciencia que Bateson denomin¨® ¡°gen¨¦tica¡±. Aunque todav¨ªa no se sab¨ªa qu¨¦ era un gen, el bi¨®logo brit¨¢nico ten¨ªa ya muy claro que aquello iba a tener enormes consecuencias. ¡°Una determinaci¨®n exacta de las leyes de la herencia producir¨¢ probablemente m¨¢s cambios en la actitud del hombre respecto del mundo que ning¨²n otro progreso que se pueda prever en el conocimiento cient¨ªfico¡±, escribi¨®.

Con esta cita abre precisamente Siddartha Mukherjee su ¨²ltimo libro, El gen, una historia ¨ªntima, que ya lleva seis ediciones en EE UU y acaba de editarse en Espa?a (Debate/La Campa?a). El vaticinio se ha cumplido con creces. Cien a?os despu¨¦s, aquella ciencia no solo hab¨ªa descubierto la mol¨¦cula que contiene toda la informaci¨®n gen¨¦tica -el ADN- y las reglas de su funcionamiento, sino que hab¨ªa sido capaz de secuenciar todo el genoma humano.

M¨¢s informaci¨®n

¡°El acceso a la gen¨¦tica podr¨ªa crear una clase social superior¡±

Un evento para dilucidar qu¨¦ ocurrir¨¢ con el ser humano

El primer borrador se complet¨® justo el a?o 2000, lo que seg¨²n Mukherjee, tiene mucho de simb¨®lico: se iniciaba ¡°el siglo de la gen¨¦tica¡±. ¡°La influencia de los genes sobre nuestras vidas y nuestra persona es m¨¢s intensa, m¨¢s marcada y m¨¢s perturbadora de lo que hab¨ªamos imaginado. Y la capacidad que estamos adquiriendo para interpretar, modificar y manipular de forma deliberada el genoma resulta a¨²n m¨¢s revolucionario e inquietante, porque permite alterar los destinos y las capacidades de elecci¨®n¡±, afirma.

Ha costado m¨¢s de lo que se pensaba, pero finalmente estamos en condiciones no solo de modificar nuestra propia herencia, sino de intervenir como agentes activos de la evoluci¨®n. En los 17 a?os transcurridos desde ese primer borrador de genoma humano, han surgido nuevas t¨¦cnicas que van a hacer posibles las promesas hasta ahora incumplidas de la terapia g¨¦nica y la ingenier¨ªa de tejidos, e intervenir de forma deliberada sobre la herencia que se transmite a los descendientes, lo que plantea dilemas de gran calado.

El apasionante recorrido que Mukherjee hace en su libro por la historia de la gen¨¦tica permite observar la formidable aceleraci¨®n que ha experimentado el conocimiento en las tres ¨²ltimas d¨¦cadas. Los grandes saltos disruptivos se han producido de la mano de grandes avances t¨¦cnicos. Desde los potentes microscopios que permitieron adentrarse en el interior de la c¨¦lula humana a la reacci¨®n en cadena de la polimerasa o la transferencia nuclear que ha permitido la clonaci¨®n y la creaci¨®n de organismos y animales transg¨¦nicos.

Mukerjee explica los entresijos de cada uno de estos grandes avances como una epopeya coral, con todos sus protagonistas relevantes. El factor humano, las ambiciones y las cuitas de los propios cient¨ªficos, est¨¢n tambi¨¦n presentes en un relato que se detiene en cada uno de los grandes momentos y las grandes figuras. La historia de la gen¨¦tica tiene momentos culminantes que dan lugar a cambios disruptivos. Como cuando en 1943 Oswald Avery confirm¨® que aquella ¡°est¨²pida mol¨¦cula¡± denominada ADN era el santo grial que conten¨ªa toda la informaci¨®n gen¨¦tica del organismo. O cuando, en 1953 James Watson y Francisc Crick presentaron al mundo, despu¨¦s de mucho sufrir por miedo a que otros cient¨ªficos se les adelantaran, la famosa estructura del ADN en forma de doble h¨¦lice.

Disruptivo fue tambi¨¦n el experimento con el que Paul Berg logr¨® incorporar el genoma de un virus en el genoma de una bacteria. Con este avance se abr¨ªa la puerta a la secuenciaci¨®n de genes y la clonaci¨®n que m¨¢s tarde, en 1996, dar¨ªa lugar a la ovejita Dolly. Aparte del salto que significa poder crear un ser id¨¦ntico a otro, con esta clonaci¨®n se demostr¨® que era posible reproducir un ser vivo sin los mecanismos propios de la ¡°reproducci¨®n¡±. Gran momento fue tambi¨¦n cuando en 1977 Frederich Sanger public¨® en Nature la secuencia completa del ADN de un virus. Aquel virus ten¨ªa apenas unos pocos genes, pero abr¨ªa la puerta a secuenciar organismos m¨¢s complejos, incluido el humano. La ciencia hab¨ªa aprendido a leer el lenguaje de los genes.

La t¨¦cnica del ADN recombinante descubierta por Berg en 1971 hizo posible insertar genes humanos en una bacteria y que esta se pusiera a trabajar para producir las prote¨ªnas que esos genes codificaban

Estos avances dieron frutos tangibles muy r¨¢pidamente. El m¨¢s emblem¨¢tico, la producci¨®n de insulina mediante biotecnolog¨ªa. La t¨¦cnica del ADN recombinante descubierta por Berg en 1971 hizo posible insertar genes humanos en una bacteria y que esta se pusiera a trabajar para producir las prote¨ªnas que esos genes codificaban. En 1974 Stanley Cohen y Herb Boyer registraron la primera patente (de procedimiento) del ADN recombinante. Su objetivo era producir insulina humana en cultivos bacterianos. Hasta ese momento, la insulina se obten¨ªa a partir de p¨¢ncreas triturados de vaca y de cerdo, a raz¨®n de 400 gramos de hormona por cada 3.200 kilos de p¨¢ncreas. Y no era en absoluto segura para los humanos. En agosto de 1978 se lograron las primeras mol¨¦culas de insulina humana obtenida por biotecnolog¨ªa. El destino de los diab¨¦ticos cambi¨® por completo. Un cambio disruptivo que permitir¨ªa producir todo tipo de prote¨ªnas y sustancias susceptibles de actuar sobre el organismo.

Pero el mayor hito fue la secuenciaci¨®n del genoma humano. Mukherjee explica con detalle este cap¨ªtulo de la historia de la gen¨¦tica en el que adem¨¢s de una enorme pasi¨®n cient¨ªfica encontramos altas dosis de otras pasiones humanas no tan nobles y mucha competitividad. En 2001 un consorcio p¨²blico privado present¨® por fin el Genoma Humano, con sus 3.200 millones de bases que traducirse en un texto, ocupar¨ªan 1,5 millones de p¨¢ginas. Se esperaba encontrar unos 80.000 genes, pero solo hab¨ªa 20.867. Fue una gran sorpresa. Los genes constitu¨ªan apenas una peque?a proporci¨®n del ADN. La naturaleza y funci¨®n del resto es todav¨ªa en gran parte un misterio.

En 2006 lleg¨® otro de esos momentos estelares. Se hab¨ªa avanzado mucho en la investigaci¨®n del desarrollo embrionario y en el estudio de las c¨¦lulas madre. Se trabaja con fruici¨®n con el objetivo de la ingenier¨ªa de tejidos en el horizonte. Se abrigaba la esperanza de que en poco tiempo fuera posible cultivar tejidos humanos y ¨®rganos por el procedimiento de incorporar el material gen¨¦tico de una c¨¦lula del enfermo en un ¨®vulo de donante y lograr as¨ª cultivar en el laboratorio el tipo de c¨¦lulas que se precisara reparar: piel, cart¨ªlago, hueso, h¨ªgado, cardioblastos¡­ Pero esa t¨¦cnica ten¨ªa un gran inconveniente: suponiendo que pudiera superar todas las dificultades t¨¦cnicas y fuera capaz de cultivar esos tejidos, para cada tratamiento se precisar¨ªan ¨®vulos de mujer. Un donante por cada tratamiento.

La ¨²ltima y m¨¢s revolucionaria, la t¨¦cnica de edici¨®n gen¨¦tica CRISPR, permite cortar partes del ADN, retirar genes defectuosos y sustituirlos por otros. Y hacerlo con cortes limpios y sin afectar en principio al resto del genoma

En ese debate est¨¢bamos cuando dos equipos que trabajaban en desarrollo embrionario, el de Sinya Yamanaka en Jap¨®n y el de James Thomson en Wisconsin, EE. UU., encontraron un atajo formidable que provoc¨® un cambio de paradigma: la reprogramaci¨®n celular. Aplicando solo cuatro genes a c¨¦lulas som¨¢ticas ya desarrolladas de una persona, por ejemplo de la piel, lograron que esas c¨¦lulas retrocedieran en el laboratorio hasta la fase de c¨¦lula embrionaria pluripotente. Es decir, lograron hacer retroceder el reloj biol¨®gico de una c¨¦lula ya diferenciada hasta los estadios iniciales del desarrollo embrionario, de manera que pod¨ªa dar lugar de nuevo a cualquier tipo de tejido celular del cuerpo humano. La promesa sigue ah¨ª y se trabaja a buen ritmo, pero no est¨¢ exenta de riesgo: uno de los genes necesarios para echar atr¨¢s el reloj es un potente oncog¨¦n.

La ¨²ltima y m¨¢s revolucionaria, la t¨¦cnica de edici¨®n gen¨¦tica CRISPR, permite cortar partes del ADN, retirar genes defectuosos y sustituirlos por otros. Y hacerlo con cortes limpios y sin afectar en principio al resto del genoma. Con esta t¨¦cnica, no solo vamos a ser capaces de ¡°leer¡± el genoma humano, sino de modificarlo. Por primera vez, la humanidad podr¨¢ reescribir su propio manual de instrucciones. Y eso afecta, como se?ala Siddhartha Mukherjee, a la propia definici¨®n de ser humano. La t¨¦cnica, relativamente sencilla y asequible para cualquier equipo, se est¨¢ extendiendo r¨¢pidamente. El mismo Mukherjee la utiliza en los trabajos de investigaci¨®n oncol¨®gica que realiza en la Facultad de Medicina de la Universidad de Columbia. Con la edici¨®n gen¨¦tica se cierra el c¨ªrculo que permitir¨¢, en opini¨®n de Mukherjee, el gran salto: modular a voluntad el ADN de cualquier organismo.

Si se puede modificar el ADN de una c¨¦lula som¨¢tica, tambi¨¦n se podr¨¢ modificar el de una c¨¦lula germinal y transmitir el cambio a toda la descendencia

Pero conviene no precipitarse, como ocurri¨® con los primeros experimentos de terapia g¨¦nica. La muerte del joven Jessie Gelsinger, que provoc¨® una larga moratoria, demostr¨® la necesidad de evaluar bien todos los efectos que puedan producirse. Y eso no va a ser nada f¨¢cil. Mukherjee cita varios escollos. El m¨¢s importante es que la mayor¨ªa de los genes no funcionan a la manera de un plano, con relaciones lineales y previsibles, sino como una receta de cocina: peque?as variaciones en la composici¨®n de los ingredientes pueden echar a perder el pastel. Lo que cuenta no son los elementos, sino las proporciones y las relaciones que se establecen entre los ingredientes. Otra dificultad es la naturaleza intr¨ªnsecamente imprevisible de algunos genes en su relaci¨®n con el ambiente.

Hasta ahora solo se permit¨ªa intervenir para modificar el genoma con fines terap¨¦uticos y sin afectar las c¨¦lulas germinales. Pero hay una regla no escrita sobre los avances tecnol¨®gicos que dice: todo lo que se puede hacer y es ¨²til, se har¨¢. Si se puede modificar el ADN de una c¨¦lula som¨¢tica, tambi¨¦n se podr¨¢ modificar el de una c¨¦lula germinal y transmitir el cambio a toda la descendencia. El equipo de Edimburgo que clon¨® a la oveja Dolly ha creado una estirpe de gallinas transg¨¦nicas capaces de producir huevos con interfer¨®n humano, una facultad que se transmite ya de generaci¨®n en generaci¨®n.

Si se ha hecho con gallinas, tambi¨¦n podr¨ªa hacerse con humanos. Pero este paso requiere un debate social a fondo. En algunos congresos se ha sugerido limitar las intervenciones heredables a casos muy justificados de patolog¨ªas que comporten un gran sufrimiento y en las que est¨¦n implicados genes de penetrancia elevada, es decir, fuertemente relacionados con la disfunci¨®n que se quiere corregir. Y nunca bajo coacci¨®n.

El visionario Betelson ya advirti¨® en 1900: ¡°Cuando el hombre descubre el poder, siempre lo utiliza. La ciencia de la herencia no tardar¨¢ en proporcionar un poder de una magnitud formidable; y en alg¨²n pa¨ªs, en un tiempo seguramente no muy lejano, ese poder se utilizar¨¢ para controlar la composici¨®n de todo un pueblo. Que este control sea bueno o malo para ese pueblo o para la humanidad en su conjunto es otra cuesti¨®n¡±. Mukherjee acaba su libro con esta advertencia: ¡°Si los genes determinan la naturaleza y el destino de un organismo, y los organismos empiezan a determinar la naturaleza y el destino de sus genes, estamos en un bucle. Cuando se empieza a pensar en los genes como un objetivo a conquistar, es inevitable empezar a imaginarse el genoma humano como un objetivo de conquista¡±. La conquista de los seres humanos transg¨¦nicos.