M¨¢s de un siglo buscando las respuestas del alzh¨¦imer

Resulta curioso que una enfermedad descrita hace m¨¢s de un siglo sea todav¨ªa una gran desconocida. Si esto es as¨ª en la denominada Enfermedad de Alzheimer (EA) familiar, caracterizada por aparecer de forma temprana y tener una base fundamentalmente gen¨¦tica, el desconocimiento es mayor en la EA espor¨¢dica, la que se relaciona con la edad avanzada y que supone m¨¢s del 95% de los casos de la patolog¨ªa. Hoy, 21 de septiembre, se celebra el D¨ªa Mundial de una enfermedad que, aunque hemos avanzado mucho en ella, sigue siendo incurable al poder detectarse ¨²nicamente en sus estados avanzados, en los que ya resulta in¨²til cualquier intervenci¨®n.

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La enfermedad de Alzheimer (EA), esa patolog¨ªa neurodegenerativa que representa el tipo m¨¢s com¨²n de demencia, afecta actualmente a m¨¢s de treinta millones de personas en el mundo. Y lo peor es que, seg¨²n las previsiones, para el a?o 2050 esta cifra se habr¨¢ cuadriplicado a menos que se encuentre un tratamiento efectivo que permita curar esa enfermedad, algo que en estos momentos todav¨ªa no existe.

La EA aparece actualmente como una t¨ªpica enfermedad de envejecimiento, aunque sus caracter¨ªsticos deterioros van m¨¢s all¨¢ de los que se dar¨ªan en un envejecimiento fisiol¨®gico. De aqu¨ª que los mecanismos que subyacen al proceso de envejecimiento puedan tambi¨¦n estarlo en la EA, pero de una forma acelerada en quienes la desarrollan. As¨ª, las personas con esta enfermedad presentan un deterioro cognitivo y conductual muy exacerbado, claramente distinguible del que se asocia a la vejez.

Aunque la fisiopatolog¨ªa de la EA no est¨¢ completamente elucidada, a nivel cerebral tienen varias caracter¨ªsticas muy claras que van desde la presencia de placas extracelulares de beta amieloide y de ovillos neurofibrilares de prote¨ªna tau hiperfosforilada intracelulares, a las p¨¦rdidas de sinapsis, la oxidaci¨®n, la inflamaci¨®n y las alteraciones mitocondriales, entre las m¨¢s conocidas.

Seg¨²n comunica la Universidad Complutense de Madrid, en los ¨²ltimos a?os han sido espectaculares los avances en el conocimiento de estos sucesos moleculares que subyacen a la patog¨¦nesis de la enfermedad, pero no han sido suficientes para saber c¨®mo evitarla o curarla.

Uno de los hechos que lo impiden es que, como ahora se sabe, los cambios patofisiol¨®gicos tienen lugar muchos a?os antes de la aparici¨®n cl¨ªnica de la enfermedad, no siendo esta patolog¨ªa un estado cl¨ªnico concreto y definido, sino un continuo de sucesos de naturaleza compleja y multifactorial. Adem¨¢s, sigue siendo una enfermedad incurable al poder detectarse ¨²nicamente en sus estados avanzados, en los que ya resulta in¨²til cualquier intervenci¨®n.

Todo esto deja de manifiesto la necesidad de tener biomarcadores que permitan su diagn¨®stico temprano. Precisamente en un muy reciente metan¨¢lisis que recoge las publicaciones cient¨ªficas sobre avances en la investigaci¨®n de la EA, se destacan siete aspectos en los que se focalizan los estudios en este campo, y uno de ellos se centra en todos los intentos que se est¨¢n llevando a cabo para avanzar en el diagn¨®stico de la enfermedad.

Tambi¨¦n, se consideran los que pretenden encontrar herramientas para predecir si una persona con deterioro cognitivo leve va a desarrollar o no la EA, o aquellos que tratan de localizar predictores de la progresi¨®n de la enfermedad.

Pistas en sangre, orina o saliva: los retos

El diagn¨®stico claro de la EA se hac¨ªa tras el fallecimiento del paciente con el an¨¢lisis de su cerebro. Actualmente, los m¨¦todos m¨¢s aceptados de diagn¨®stico son aquellos que utilizan t¨¦cnicas de neuroimagen, tanto la tomograf¨ªa por emisi¨®n de positrones como la resonancia magn¨¦tica, a nivel funcional, estructural y molecular. La valoraci¨®n de beta amieloide (Abeta42) y prote¨ªna tau (total y fosforilada) en l¨ªquido cefalorraqu¨ªdeo (LCR) son tambi¨¦n marcadores de diagn¨®stico ampliamente aceptados.

No obstante, se est¨¢n buscando biomarcadores que puedan ser medidos en otro tipo de muestras m¨¢s f¨¢ciles de obtener, como la orina, la saliva o la sangre. Concretamente se est¨¢ empezando a sugerir el uso de la sangre perif¨¦rica para valorar los marcadores que se analizan en LCR y otros nuevos que pudieran ser predictivos de la EA. Sin embargo, hasta el momento, no est¨¢n totalmente validados y se asume que un solo tipo de marcador resulta muy poco ¨²til, necesit¨¢ndose de varios para poder acercarnos a un buen diagn¨®stico y que resulte diferencial de otras patolog¨ªas relacionadas.

El llegar a disponer de biomarcadores de la EA pasa por conocer mejor las causas de esta patolog¨ªa. Como se ha indicado antes, la EA manifiesta una aceleraci¨®n de caracter¨ªsticas propias del proceso de envejecimiento. Sabemos que la causa primigenia de este proceso es el estr¨¦s oxidativo e inflamatorio que aparece al avanzar la edad y que, seg¨²n la reciente teor¨ªa de la oxidaci¨®n-inflamaci¨®n del envejecimiento propuesta por nuestro grupo de investigaci¨®n, el sistema inmunitario est¨¢ implicado en la velocidad a la que cada individuo envejece. Y lo hace a trav¨¦s de la capacidad de este sistema de modular esa oxidaci¨®n e inflamaci¨®n. Pues bien, la oxidaci¨®n e inflamaci¨®n que tiene lugar en la EA, a nivel cerebral pero tambi¨¦n sist¨¦mico, puede explicar todas las caracter¨ªsticas fisiopatol¨®gicas de la enfermedad.

Para poder avanzar en los conocimientos de esta EA se requieren modelos animales de esta patolog¨ªa. Nuestro grupo ha publicado que en ratones 3Tg (triples transg¨¦nicos) para la enfermedad de Alzheimer ciertas funciones de las c¨¦lulas inmunitarias, as¨ª como par¨¢metros de su estado de oxidaci¨®n, podr¨ªan servir como marcadores precl¨ªnicos de la enfermedad. De hecho varios de esos par¨¢metros aparec¨ªan alterados en estos animales 3Tg antes de que se apreciara la sintomatolog¨ªa cerebral. Estos resultados nos hicieron pensar en la posible utilizaci¨®n de marcadores similares en el ser humano.

Para el a?o 2050 la cifra de enfermos se habr¨¢ cuadriplicado a menos que se encuentre un tratamiento efectivo que permita curar esa enfermedad, algo que en estos momentos todav¨ªa no existe

En un trabajo que aparecer¨¢ pr¨®ximamente publicado en Frontiers in Immunology, se ha comprobado que ciertos marcadores inmunol¨®gicos analizados en c¨¦lulas de sangre perif¨¦rica humana, tanto indicadores de capacidad funcional como del estr¨¦s oxidativo, est¨¢n m¨¢s alterados en personas con EA que en las de su misma edad sin la enfermedad.

Algunos de esos par¨¢metros s¨®lo aparecen diferenciados en el estadio severo, y otros ya en el Alzheimer leve. Curiosamente, hemos comprobado que son los neutr¨®filos, unas c¨¦lulas t¨ªpicas de la inmunidad innata, muy olvidadas en las valoraciones de las c¨¦lulas inmunitarias sangu¨ªneas, las implicadas en ese estr¨¦s oxidativo de los pacientes de Alzheimer. Si bien nos ha faltado poder estudiar en paralelo a un grupo de personas con deterioro cognitivo leve, lo cual nos hubiera permitido sugerir a alguno de esos par¨¢metros como marcadores precl¨ªnicos de la EA, es este un aspecto que vamos a investigar en breve.

Comer mejor y olvidarse del estr¨¦s

Como sucede con muchas patolog¨ªas, la EA tiene un componente gen¨¦tico, pero tambi¨¦n y de forma relevante uno epigen¨¦tico en el que el ambiente y el estilo de vida tienen mucho que decir. Al igual que ocurre en el envejecimiento en el que se ha comprobado que ese ambiente y estilo de vida pueden incidir de manera muy relevante acelerando o enlenteciendo la velocidad a la que cada individuo envejece, puede suceder en la EA.

Una situaci¨®n que acelera mucho la velocidad de envejecimiento es la inadecuada respuesta a las situaciones de estr¨¦s de la vida, y especialmente el estar sometido a lo que se denomina un estr¨¦s cr¨®nico, el cual se relaciona con estados de ansiedad y depresi¨®n. Curiosamente todas esas situaciones, que generan un mayor estr¨¦s oxidativo e inflamatorio en el organismo y un deterioro del sistema inmunitario, se asocian con un mayor riesgo de esta enfermedad.

Por el contrario, el adecuado control de tales situaciones de estr¨¦s, las buenas relaciones sociales, la actividad f¨ªsica, y de forma importante la dieta que se ingiera (con alimentos ricos en antioxidantes) permiten tener un envejecimiento m¨¢s lento y alcanzar una mayor longevidad saludable. Aproximaciones de ese tipo se est¨¢n sugiriendo como efectivas para retrasar la aparici¨®n de la EA.

En el contexto de la dieta, que ha sido la estrategia m¨¢s estudiada, se ha sugerido que la ingesti¨®n de antioxidantes, como la vitamina E, la vitamina C, el resveratrol, la curcumina y varios flavonoides, entre otros, pueden resultar ¨²tiles en esta enfermedad.

Nuestro grupo est¨¢ comprobando c¨®mo la ingesti¨®n de una dieta suplementada con antioxidantes est¨¢ retrasando el desarrollo de la patolog¨ªa y aumentando la longevidad de ratones triples transg¨¦nicos. No es de extra?ar que la dieta Mediterr¨¢nea, que se ha mostrado eficaz para las enfermedades cardiovasculares, el c¨¢ncer y la diabetes, tambi¨¦n parezca serlo para la funci¨®n cognitiva, por lo que se empieza a tener en consideraci¨®n para la EA.

Todo ello se proyecta como ¨²til para retrasar la aparici¨®n de la enfermedad, no para curarla. Aunque sigue existiendo en la EA un espacio muy amplio entre los descubrimientos de la ciencia b¨¢sica y la aplicaci¨®n cl¨ªnica de los mismos, denominado metaf¨®ricamente ¡°el valle de la muerte¡±, los numerosos avances cient¨ªficos parecen alumbrar un futuro prometedor en el diagn¨®stico y tratamiento de esta devastadora enfermedad.

M¨®nica de la Fuente del Rey es directora del Grupo de Investigaci¨®n Envejecimiento, Neuroinmunolog¨ªa y Nutrici¨®n de la facultad de Ciencias Biol¨®gicas de la UCM.