¡°Hemos alargado la vida de animales y nada indica que no se podr¨¢ hacer en humanos¡±

Javier Sampedro cont¨® en este peri¨®dico que hace unos a?os a Juan Carlos Izpis¨²a (Hell¨ªn, Albacete, 1960) le diagnosticaron una enfermedad renal grave, una que afecta a sus dos ri?ones y puede costarle la vida. Su reacci¨®n ayuda a compartir la fe que transmite el investigador del Instituto Salk de la Jolla en California (EE UU) cuando habla de lo que hace en su laboratorio, haza?as que parecen de ciencia ficci¨®n, pero son solo ligeramente futuristas. Tras asimilar la noticia, abri¨® una l¨ªnea de investigaci¨®n renal en sus laboratorios de medicina regenerativa y en 2013, present¨® unos minirri?ones construidos a partir de c¨¦lulas madre humanas. El trabajo fue incluido por la revista Science entre los m¨¢s destacados del a?o.

En un estudio m¨¢s reciente, mostr¨® c¨®mo hab¨ªa modificado la expresi¨®n g¨¦nica de ratones enfermos doblando su esperanza de vida. El tipo de tratamiento no actuaba sobre la mutaci¨®n causante de la dolencia sino que modificaba una serie de marcas qu¨ªmicas que se acumulan sobre el genoma. Izpis¨²a cree que estos tratamientos epigen¨¦ticos (del griego epi, sobre, porque van por encima de los genes) son una llave para combatir el envejecimiento y prolongar el n¨²mero de a?os que podremos vivir con salud. ¡°Hemos prolongado la vida de animales con cambios epigen¨¦ticos y no hay nada que me indique que no se podr¨¢ hacer en humanos¡±, afirma.

Si todas estas promesas se hacen realidad, el impacto social ser¨¢ inmenso y el investigador cree que los pol¨ªticos no parecen conscientes de esta revoluci¨®n que ya se est¨¢ gestando. ¡°Todo esto se debe regular, pero nuestros gobernantes desconocen hasta los experimentos que estamos haciendo. ?C¨®mo van a poder regular? Deber¨ªan tener un poquit¨ªn m¨¢s de inter¨¦s en saber qu¨¦ es lo que est¨¢n haciendo los cient¨ªficos para apoyarlo, regularlo y que se beneficie toda la sociedad y no solo unos pocos¡±, remacha poco antes de dar una conferencia en Madrid con motivo del 350 aniversario de la farmac¨¦utica Merck.

Nuestros gobernantes desconocen los experimentos que estamos haciendo

Pregunta. ?C¨®mo puede ayudar a tratar enfermedades la manipulaci¨®n del epigenoma?

Respuesta. En los ¨²ltimos dos o tres a?os, aunque lo pudi¨¦semos hacer antes, hemos logrado t¨¦cnicas m¨¢s sencillas y m¨¢s r¨¢pidas para modificar el genoma. Y en segundo lugar, nos hemos dado cuenta de que el epigenoma tiene la misma importancia y a veces m¨¢s que el genoma, y empezamos a tener algunas t¨¦cnicas para modificar el epigenoma. Modificando el genoma podemos cambiar pares de bases cuya alteraci¨®n est¨¢ relacionada con una enfermedad determinada. Hay m¨¢s de diez mil enfermedades monog¨¦nicas, aparte de las multig¨¦nicas, identificadas. Modificar o reescribir esas mutaciones va a alterar el proceso de la enfermedad. El problema que tenemos es que las t¨¦cnicas actuales necesitan cortar el ADN para reparar la mutaci¨®n que causa la enfermedad. La c¨¦lula tiene una maquinaria end¨®gena de reparaci¨®n del ADN, pero a veces se equivoca. Cuando t¨² cortas, se tienen que unir de nuevo las cadenas y pueden introducir errores. Uno de los efectos colaterales que tenemos con las tecnolog¨ªas actuales es que si bien podemos corregir una mutaci¨®n, la c¨¦lula, inadvertidamente, puede producir otra a la hora de cerrarse. Todo es un equilibrio.

Tenemos dos o tres casos aprobados por la FDA en los que el paciente tiene una enfermedad muy grave, como puede ser un linfoma del que va a fallecer, y en esos casos el equilibrio entre el riesgo y el beneficio es tal que tanto las autoridades reguladoras de EEUU como de China han decidido que por qu¨¦ no hacerlo. Pero no siempre se da el caso. Y este es el problema de las t¨¦cnicas de manipulaci¨®n del genoma.Una de las maneras de solventarlo, adem¨¢s de mejorar las t¨¦cnicas de edici¨®n gen¨¦tica, es actuar sobre el epigenoma, actuando sobre toda la cascada posterior de genes que estaban desregulados y se vuelven a regular para que se expresen normalmente, a¨²n en presencia de la mutaci¨®n. As¨ª podemos curar enfermedades como la distrofia muscular. Donde no hay mutaciones, por ejemplo en un s¨ªndrome renal agudo provocado por una toxina, podemos activar la funci¨®n de determinados genes que aumentan la funci¨®n del ri?¨®n epigen¨¦ticamente. Esto es una nueva manera de hacer medicina sin cortar el ADN.

P. ?La medicina regenerativa se enfocar¨¢ a reducir el impacto de enfermedades concretas o puede tener un enfoque m¨¢s general, actuando contra el envejecimiento y sus enfermedades asociadas?

R. Se puede aplicar a enfermedades concretas, como la distrofia muscular o la osteoartritis, y a procesos m¨¢s generales como la disfunci¨®n de un ¨®rgano como el ri?¨®n. Pero tambi¨¦n a procesos a¨²n m¨¢s generales como el envejecimiento. Creo que la importancia de la epigen¨¦tica la podemos encontrar en ejemplos como los siguientes. Hace cien a?os viv¨ªamos mucho menos pero nuestro genoma era el mismo, luego lo ¨²nico que ha podido cambiar en estos cien a?os es el epigenoma. Vivimos m¨¢s tiempo porque hemos alterado nuestro epigenoma.

El epigenoma tiene una funci¨®n fundamental sobre el envejecimiento, c¨®mo interaccionamos con el medio ambiente, c¨®mo determinados microbios que ingerimos o dejamos de ingerir con la comida alteran el epigenoma de nuestras c¨¦lulas, c¨®mo el estr¨¦s ambiental altera el epigenoma de nuestras c¨¦lulas y hace que vivamos m¨¢s o menos tiempo. Quiz¨¢ un ejemplo muy obvio es dos gemelos monocigotos. Tienen el mismo genoma, pero envejecen y tienen enfermedades distintas porque su interacci¨®n con el medio ambiente es muy distinta. Una reina en una colonia de hormigas tiene el mismo genoma que una soldado, pero el ambiente en el que est¨¢ es muy distinto. Alterando el epigenoma puedes modificar el envejecimiento y por lo tanto la aparici¨®n de enfermedades porque el mayor factor de riesgo de cualquier enfermedad es la vejez.

Nos hemos dado cuenta de que el epigenoma tiene la misma importancia y a veces m¨¢s que el genoma

P. En su laboratorio tambi¨¦n trabajan para generar ¨®rganos en animales. ?La idea en el futuro ser¨ªa para utilizarlos en trasplantes o tendr¨ªan otras utilidades?

R. Obviamente pensamos en usarlo como un trasplante de ¨®rganos, pero para conseguir eso queda mucho tiempo. Creo que los primeros pasos tendr¨¢n que ver con conseguir c¨¦lulas o tejidos, pero antes habr¨¢ muchas otras finalidades para las que las quimeras pueden tener una utilidad tremenda, como es por ejemplo mezclando ¨®rganos de especies que tienen una longevidad distinta, por ejemplo el ratop¨ªn, que vive 30 a?os en comparaci¨®n con los tres de una rata normal. Haciendo una quimera, por ejemplo, de obtener un h¨ªgado de este ratop¨ªn dentro de un rat¨®n, podemos ver c¨®mo eso altera la longevidad del rat¨®n o viceversa. Eso es una tecnolog¨ªa que nos va a ayudar a entender mejor el envejecimiento.

Otras derivadas de esa tecnolog¨ªa son los aspectos evolutivos. Los ratones de laboratorio tienen cinco dedos, mientras los jerbos, que son id¨¦nticos, tienen tres dedos y las patas traseras muy largas, algo que le permite correr mucho m¨¢s r¨¢pido por el desierto. Introduciendo una quimera de jerbo en rat¨®n podemos saber c¨®mo la evoluci¨®n, que ha tardado millones de a?os, ha hecho una extremidad distinta entre dos especies tan similares. Podemos alterar ese proceso y conseguir reducir la evoluci¨®n a veinte d¨ªas de gestaci¨®n. Te doy un ejemplo. La ves¨ªcula biliar no est¨¢ presente en las ratas, desconozco por qu¨¦, mientras que los ratones s¨ª lo tienen. Cuando hacemos experimentos entre quimeras vemos que en el nicho del rat¨®n se forma una ves¨ªcula biliar de rata. Las ratas han aprendido a hacer una ves¨ªcula biliar en 21 d¨ªas en el nicho adecuado. Creo que nos puede servir para encontrar nuevos medicamentos, usar esas quimeras para poner tejidos humanos dentro de ellas y ver c¨®mo funcionan esos medicamentos.

P. Durante los ¨²ltimos a?os, hemos visto aplicaciones m¨¦dicas de la investigaci¨®n, como las vacunas o los antibi¨®ticos, que han salvado millones de vidas y son relativamente sencillas de reproducir, pero ahora, parece que los nuevos avances, como los medicamentos biol¨®gicos o la terapia g¨¦nica, son cada vez m¨¢s complejos y cada vez m¨¢s caros. ?Acabar¨¢n siendo estos avances tambi¨¦n un beneficio para la mayor parte de la gente?R. Ese es un problema muy importante. Al principio yo creo que cualquier avance genera inequidad. Es algo que es dif¨ªcil de evitar. Con el tiempo se espera que esa inequidad se diluya y con el tiempo la poblaci¨®n se pueda beneficiar. La vacunas quiz¨¢ es un ejemplo muy apropiado, porque hemos visto que permiten que pa¨ªses con un desarrollo menor, gracias al mayor desarrollo de otros pa¨ªses puedan vivir m¨¢s tiempo y evitar ciertas enfermedades. Pero ha llevado mucho tiempo. Estoy de acuerdo en que va a ser dif¨ªcil, pero lo que se trata es que todo el mundo se beneficie de estos avances.

De obtener un h¨ªgado de ratop¨ªn dentro de un rat¨®n, podemos ver c¨®mo eso altera la longevidad del rat¨®n