El peligro de dejar los resultados de los ensayos cl¨ªnicos en el caj¨®n

Los ensayos cl¨ªnicos son la prueba de fuego del largo y costoso proceso de desarrollo, investigaci¨®n y evaluaci¨®n de potenciales tratamientos m¨¦dicos (f¨¢rmacos, pr¨®tesis, dispositivos, t¨¦cnicas diagn¨®sticas y quir¨²rgicas...). Despu¨¦s de a?os de experimentaci¨®n con c¨¦lulas (in vitro) y/o animales, los tratamientos m¨¢s prometedores pasan a evaluarse experimentalmente en humanos, con la aprobaci¨®n previa de las autoridades sanitarias y un comit¨¦ ¨¦tico.

Cada a?o, decenas de miles de ensayos cl¨ªnicos se realizan a lo largo del mundo, divididos en cuatro fases. En la primera, se eval¨²a la seguridad, en la segunda, algunos aspectos de la eficacia terap¨¦utica o diagn¨®stica y, en la tercera, se valora m¨¢s a fondo esta eficacia en comparaci¨®n con el mejor tratamiento o diagn¨®stico disponible. Si el tratamiento se demuestra seguro y eficaz a trav¨¦s de estos ensayos, las autoridades sanitarias aprueban su comercializaci¨®n, bas¨¢ndose en los estudios con resultados detallados (efectos adversos y efectos beneficiosos). Una vez ya en el mercado, en la cuarta fase, se eval¨²a el tratamiento a largo plazo en multitud de pacientes, en el mundo real y no en los entornos controlados de fases previas. Al final, son los m¨¦dicos los que, guiados por los resultados publicados en revistas cient¨ªficas, prescribir¨¢n los nuevos tratamientos para determinadas enfermedades o indicaciones. Por tanto, la informaci¨®n publicada de los ensayos cl¨ªnicos resulta vital para decidir las mejores estrategias terap¨¦uticas para los pacientes.

Las personas que participan en los ensayos cl¨ªnicos son voluntarias y reciben un mayor o menor incentivo econ¨®mico dependiendo de las molestias causadas por estos ensayos (transporte, estancia en hospital, pruebas...). Dependiendo tambi¨¦n de la fase del ensayo o del tratamiento a evaluar, pueden ser personas sanas o afectadas por una determinada enfermedad. Adem¨¢s, un requisito indispensable para su participaci¨®n en los ensayos es la lectura de un consentimiento informado en la que se explican los riesgos de participar. Lo normal es que los efectos adversos, de darse, no sean serios pero, dado que se tratan de tratamientos experimentales, no existen garant¨ªas al 100% y los voluntarios deben ser conscientes del riesgo que supone participar.

En un mundo ideal, l¨®gico, racional y sin intereses ego¨ªstas, todo ensayo cl¨ªnico realizado deber¨ªa publicarse para que tanto los m¨¦dicos, como los cient¨ªficos y los voluntarios que se han arriesgado a participar en esos ensayos supieran los detalles de ese tratamiento experimental, independientemente de si resulta ser un ¨¦xito o un fracaso. Desafortunadamente, la realidad dista de ser tan amable y los resultados de un importante porcentaje de los ensayos cl¨ªnicos realizados nunca han llegado a ver la luz, olvidados en los cajones o en los discos duros de los responsables de su realizaci¨®n. No estaban forzados a publicarlos. Hasta hace pocos a?os, la legislaci¨®n en lugares como Estados Unidos o Europa no obligaba a la publicaci¨®n de los ensayos cl¨ªnicos finalizados, solo al env¨ªo de estos resultados a las agencias de medicamentos competentes.

En un mundo ideal, l¨®gico, racional y sin intereses ego¨ªstas, todo ensayo cl¨ªnico realizado deber¨ªa publicarse para que tanto los m¨¦dicos, como los cient¨ªficos y los voluntarios que se han arriesgado a participar en esos ensayos supieran los detalles de ese tratamiento experimental

?Cu¨¢l es exactamente la magnitud de este fen¨®meno? Es muy dif¨ªcil arrojar cifras exactas, pues es complicado detectar y cuantificar aquello que queda oculto. Sin embargo, diversos estudios, bas¨¢ndose en bases de datos p¨²blicas de ensayos cl¨ªnicos como Clinicaltrials.gov han cuantificado que alrededor de un 25%-50% de los ensayos cl¨ªnicos realizados no llegan a publicarse. Es decir, tras enormes cantidades de dinero invertido, numerosas horas de trabajo del personal sanitario involucrado y multitud de pacientes poni¨¦ndose en riesgo, los resultados de estas pruebas se quedan en el caj¨®n, ocultas a la comunidad m¨¦dica y a los pacientes. Seg¨²n los c¨¢lculos, esto supone que cientos de miles de personas se han arriesgado a participar en ensayos cl¨ªnicos cuyos resultados siguen siendo hoy un secreto.

Aunque este fen¨®meno influye de forma sutil en la pr¨¢ctica diaria de la medicina, sus consecuencias son graves y se dan a m¨²ltiples niveles. Por un lado, los investigadores, que no son conscientes de determinados ensayos cl¨ªnicos realizados (por la sencilla raz¨®n de que no han sido publicados) pueden repetirlos in¨²tilmente, sin saberlo, con todo lo que ello supone: un derroche de recursos y someter a los voluntarios a un riesgo innecesario. Adem¨¢s, dado que los ensayos cl¨ªnicos que no suelen publicarse son los que tienen resultados negativos (por motivos obvios), se crea un peligroso sesgo de publicaci¨®n que sobrestima el valor de los tratamientos y minimiza sus efectos adversos. De hecho, se sabe que los ensayos cl¨ªnicos positivos tienen el doble de posibilidades de publicarse que aquellos con resultados negativos.

Preguntado al respecto, Ben Goldacre, m¨¦dico, escritor cient¨ªfico y fundador de las campa?as internacionales AllTrials y OpenTrials, dirigidas a exigir transparencia a los ensayos cl¨ªnicos, es cr¨ªtico al respecto: ¡°Los ensayos cl¨ªnicos no son experimentos cient¨ªficos abstractos para que los investigadores los lean con inter¨¦s. Usamos esta informaci¨®n para comprender qu¨¦ tratamientos funcionan mejor. No podemos hacer elecciones informadas sobre qu¨¦ tratamientos usar cuando, de rutina, los resultados de los ensayos cl¨ªnicos est¨¢n todav¨ªa siendo apartados legalmente de los m¨¦dicos, los investigadores y los pacientes¡±.

Ben Goldacre, m¨¦dico y escritor: "No podemos hacer elecciones informadas sobre qu¨¦ tratamientos usar cuando, de rutina, los resultados de los ensayos cl¨ªnicos est¨¢n todav¨ªa siendo apartados legalmente de los m¨¦dicos, los investigadores y los pacientes¡±.

?Las consecuencias en el mundo real? Esta falta de transparencia ha llevado a casos tan sonados como el del antidepresivo paroxetina. La farmac¨¦utica que lo desarroll¨®, GlaxoSmithKline, solo public¨® en revistas m¨¦dicas los datos de los estudios en los que la eficacia terap¨¦utica era m¨¢s favorable, omitiendo deliberadamente datos que reflejaban tendencias suicidas entre los adolescentes que lo consum¨ªan. M¨¢s tarde, cuando se publicaron otros estudios con este antidepresivo, se comprob¨® que su eficacia con respecto al placebo no era tan evidente como se mostr¨® en un primer momento. Otro caso de la misma farmac¨¦utica fue el del antidiab¨¦tico rosiglitazona. Se omiti¨® intencionadamente la publicaci¨®n de ciertos detalles de los estudios cl¨ªnicos como aquellos que relacionaban su uso con un incremento en el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares.

Por ambos casos anteriores y alguno m¨¢s, GlaxoSmithKline se vio obligada a pagar 3.000 millones de euros al gobierno de Estados Unidos. Sin embargo, esto es solo la punta m¨¢s visible y llamativa del iceberg que supone no publicar todos los datos de los ensayos cl¨ªnicos. La efectividad de otros muchos tratamientos tambi¨¦n se ha puesto en entredicho cuando, con el tiempo, m¨¢s datos han salido a la luz. Es el caso del famoso tratamiento contra la gripe Tamiflu. La farmac¨¦utica Roche mantuvo sin publicar la mayor¨ªa de sus ensayos cl¨ªnicos en fase III durante m¨¢s de una d¨¦cada tras su finalizaci¨®n, mientras varios pa¨ªses, entre ellos Espa?a, hac¨ªan pedidos enormes de este medicamento como medida sanitaria contra la gripe A. Hoy sabemos que la eficacia de dicho medicamento es muy pobre, solo acorta los s¨ªntomas de la gripe medio d¨ªa en adultos y algo m¨¢s de un d¨ªa en ni?os. Sin pruebas de que evite hospitalizaciones o complicaciones tales como la neumon¨ªa.

Afortunadamente, en los ¨²ltimos 10 a?os, y gracias a iniciativas pol¨ªticas potentes como AllTrials, se han conseguido ciertos logros en la legislaci¨®n europea y americana sobre la publicaci¨®n de ensayos cl¨ªnicos. Desde el a?o 2007, en Estados Unidos, es obligatoria la publicaci¨®n de los resultados de los ensayos cl¨ªnicos de f¨¢rmacos, medicamentos biol¨®gicos y dispositivos aprobados por la FDA (la Administraci¨®n de Medicamentos y Alimentos americana) durante los primeros 12 meses tras la finalizaci¨®n de dichos ensayos. Por otro lado, desde el a?o 2014, en Europa, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) obliga a que los resultados de los ensayos cl¨ªnicos que han terminado a partir del 21 julio de 2014 se publiquen en seis o doce meses (dependiendo del tipo de ensayo). Adem¨¢s, los ensayos cl¨ªnicos realizados antes de esa fecha tienen la obligaci¨®n de publicarse con car¨¢cter retroactivo.

Sin duda, es un cambio de tendencia importante en la publicaci¨®n de los ensayos cl¨ªnicos, pero a¨²n quedan obst¨¢culos que superar. La ley que obliga a publicar los ensayos cl¨ªnicos en Estados Unidos, pese a que se estableci¨® en 2007, tan solo se implant¨® de forma efectiva, tras muchos retrasos, a partir de 2018. Aun as¨ª, la FDA no est¨¢ vigilando activamente a aquellos que lo incumplen y son entidades externas las que est¨¢n informando de que, pese a la medida, todav¨ªa existen un 40 % de estudios cuyos resultados deber¨ªan ser ya p¨²blicos. Como puede comprobarse en FDAAA trials tracker (rastreador de ensayos de la FDA), las multas, en conjunto, por tales infracciones superan ya los 155 millones de euros. En Europa tambi¨¦n ocurre algo similar y, pese a la nueva legislaci¨®n, todav¨ªa quedan miles de ensayos cl¨ªnicos por publicar.

Establecer leyes para obligar a publicar los ensayos cl¨ªnicos fue un buen primer paso, pero a¨²n queda otro importante: Vigilar y sancionar activamente a aquellos que lo incumplen. Una ley sin castigo es una invitaci¨®n a la impunidad. Como comenta el doctor Goldacre: ¡°Necesitamos legisladores que hagan cumplir la ley, la expandan y exijan la publicaci¨®n de todos los resultados de todos los ensayos cl¨ªnicos en los 12 meses tras su finalizaci¨®n. Tambi¨¦n necesitamos que los legisladores, los servicios m¨¦dicos y las instituciones muestren a la luz los ensayos realizados en el pasado. No se deber¨ªa permitir la realizaci¨®n de m¨¢s ensayos, con m¨¢s pacientes voluntarios, a un investigador o una empresa que retuviera los resultados de ensayos previos, hasta que informaran de todos los resultados de todos los ensayos que han concluido".