La t¨¦cnica estrella de edici¨®n gen¨¦tica puede incrementar el riesgo de c¨¢ncer

En 1999, el adolescente estadounidense Jesse Gelsinger muri¨® en un ensayo cl¨ªnico de terapia g¨¦nica. Un a?o despu¨¦s, un equipo de investigadores franceses trat¨® a 11 ni?os con una inmunodeficiencia grave (SCID, los conocidos como ni?os burbuja) y consigui¨® un ¨¦xito parcial, pero dos de los pacientes desarrollaron leucemia por culpa del virus utilizado para introducir el gen correcto en sus c¨¦lulas. Aquellas muertes retrasaron m¨¢s de una d¨¦cada la llegada a los pacientes de unos tratamientos que hab¨ªan despertado una expectaci¨®n desmesurada y hasta el a?o pasado no se aprob¨® la primera terapia g¨¦nica en EE UU.

Durante los ¨²ltimos a?os, el CRISPR, un sistema de edici¨®n gen¨¦tica que puede ayudar a corregir defectos como los que provocan muchas enfermedades raras o a modificar nuestro sistema inmune para que combata mejor el c¨¢ncer, tambi¨¦n ha generado un gran inter¨¦s. Un informe de Citi GPS ha estimado que el valor de esta tecnolog¨ªa alcanzar¨¢ los 10.000 millones de d¨®lares en 2025. Sin embargo, la experiencia muestra que los avances en biomedicina nunca son tan r¨¢pidos y que un efecto secundario inesperado puede suponer la posposici¨®n de un sue?o durante a?os.

El CRISPR ya hab¨ªa tenido noticias que llamaban a la cautela este mismo a?o. En enero, un equipo de la Universidad de Stanford (EE UU) descubri¨® que la mayor¨ªa de los 34 participantes de un estudio ten¨ªa anticuerpos en la sangre contra Cas9, la enzima que hace de tijera y corta el ADN que se desea modificar. ¡°Esto hizo parar experimentos y repensar c¨®mo se aplica esta t¨¦cnica. Habr¨ªa que buscar otras nucleasas de bacterias [como Cas9] o administrar inmunosupresores para que las terapias sean efectivas¡±, apunta Lluis Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa (CNB-CSIC).

La terapia g¨¦nica sufri¨® a?os de retrasos por muertes provocadas durante los primeros intentos de aplicarla

Esta semana, la revista Nature Medicine publicaba dos art¨ªculos en los que se vuelven a se?alar los riesgos asociados a la t¨¦cnica, uno liderado por un equipo de la farmac¨¦utica Novartis en Boston (EE UU) y otro por investigadores del Instituto Karolinska sueco. En ambos se se?ala que la aplicaci¨®n de CRISPR-Cas9 en c¨¦lulas humanas puede facilitar la aparici¨®n de tumores. La explicaci¨®n estar¨ªa en la funci¨®n de una prote¨ªna clave en el buen funcionamiento de nuestro organismo.

P53 act¨²a como un guardi¨¢n que vigila las roturas que se producen continuamente en el ADN para que las c¨¦lulas no crezcan sin control y provoquen tumores. Lo que se hace con CRISPR-Cas9 es, desde el punto de vista de este guardi¨¢n, una agresi¨®n que pone en peligro la estabilidad del genoma, y por eso la prote¨ªna dificulta los cambios que se quieren introducir con esta t¨¦cnica en las c¨¦lulas, deshaciendo el cambio o destruyendo la c¨¦lula. Lo que observaron los investigadores es que si se aplica la edici¨®n gen¨¦tica a un grupo de c¨¦lulas, las que por alg¨²n motivo tienen desactivado el P53 se modifican con m¨¢s facilidad. Por eso, entre las c¨¦lulas reparadas por CRISPR habr¨ªa muchas con el p53 estropeado y ¡°si se trasplantasen a un paciente, como se hace en las terapias g¨¦nicas para enfermedades hereditarias, esas c¨¦lulas podr¨ªan provocar c¨¢ncer¡±, ha dicho Emma Haapaniemi, investigadora del Instituto Karolinska y una de las autoras de los estudios.

¡°Utilizar c¨¦lulas que han crecido [en un laboratorio] para cualquier tipo de terapia es de por s¨ª peligroso porque va a dar ventaja a c¨¦lulas que tengan alteraciones¡±, explica Manuel Serrano, investigador del Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica (IRB, de sus siglas en catal¨¢n), de Barcelona. ¡°En nuestro cuerpo siempre tenemos c¨¦lulas aberrantes, es normal, as¨ª que si ponemos 100.000 c¨¦lulas en cultivo, una o diez van a tener esas mutaciones, y al no tener p53 u otros genes con funciones similares, se van a multiplicar m¨¢s que las dem¨¢s y van a dominar al resto¡±, a?ade. No obstante, Serrano no considera que los resultados presentados en Nature Medicine sean un varapalo para el CRISPR. ¡°En estos trabajos no dicen que sea imposible modificar una c¨¦lula con p53 funcional. Es menos eficiente, pero no es imposible. Una vez que se haya corregido un defecto gen¨¦tico se puede comprobar si esas c¨¦lulas mantienen p53, as¨ª que habr¨¢ que a?adir un test de calidad m¨¢s para utilizar las c¨¦lulas que lo mantienen y no las otras¡±, concluye.

Bernard Schmierer, investigador del Karolinska y uno de los autores de estos estudios, tampoco cree que sus resultados deban leerse con mentalidad apocal¨ªptica. ¡°Los dos art¨ªculos presentan resultados preliminares. No est¨¢ claro que estos hallazgos se puedan trasladar a c¨¦lulas que se est¨¦n utilizando ahora en ensayos cl¨ªncios¡±, ha dicho a STAT. Lluis Montoliu considera que estos art¨ªculos, como algunos anteriores, son una cura de humildad. ¡°En la comunidad cient¨ªfica y las empresas que est¨¢n desarrollando el CRISPR se ha generado una expectativa demasiado elevada y yo, especialmente con las asociaciones de pacientes, me desga?ito advirtiendo de que esto va a tardar m¨¢s de lo que esperamos¡±, contin¨²a. ¡°Vamos a acabar utilizando estas herramientas, pero lo vamos a tener que hacer de una manera distinta a como se est¨¢ intentando ahora¡±.