Una terapia g¨¦nica revierte la diabetes tipo II y la obesidad en ratones

La terapia g¨¦nica ha cogido carrerilla; desde la revolucionaria t¨¦cnica CRISPR de edici¨®n gen¨¦tica hasta la llegada al mercado de los primeros tratamientos para tratar leucemias sin alternativa terap¨¦utica a trav¨¦s de la t¨¦cnica CAR-T, por la que se manipulan en el laboratorio los linfocitos T del paciente. En los ¨²ltimos a?os, la ingenier¨ªa gen¨¦tica se ha abierto paso en la investigaci¨®n biom¨¦dica en una carrera de fondo por corregir genes defectuosos y fallos org¨¢nicos que provocan enfermedades. Entre los ¨²ltimos en probar la eficacia de la terapia g¨¦nica en ratones se encuentra un grupo de investigadores de la Universidad Aut¨®noma de Barcelona (UAB), que ha logrado revertir la diabetes tipo II y la obesidad de estos animales.

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Los cient¨ªficos han empleado un vector viral al que han eliminado toda su carga pat¨®gena y colocado, en su lugar, el gen terap¨¦utico que quer¨ªan hacer llegar al organismo para regular la actividad metab¨®lica.? A trav¨¦s de una sola inyecci¨®n, ese virus se dirigi¨® al h¨ªgado e infect¨® sus c¨¦lulas con el gen terap¨¦utico para que el ¨®rgano secretase por s¨ª mismo esa prote¨ªna que controla el metabolismo. Con este sistema, los investigadores lograron regular la resistencia a la insulina y eliminar la diabetes de los ratones.

Los investigadores pusieron el foco en una prote¨ªna, la FGF21, que secreta el propio organismo para regular la actividad metab¨®lica. Esta hormona se segrega de forma natural por diversos ¨®rganos, especialmente el h¨ªgado, y sirve para controlar los niveles de glucosa y grasa y mantener un funcionamiento energ¨¦tico correcto. "En la diabetes intervienen muchos genes y factores ambientales. A diferencia de las enfermedades raras, no tenemos un gen para ir y arreglarlo. Tenemos que conocer los mecanismos moleculares que intervienen y encontrar factores que podr¨ªan funcionar. Y pensamos que la FGF21 era un buen candidato. Nosotros pensamos que podr¨ªa ser interesante producir la prote¨ªna natural, pero usar los vectores de terapia g¨¦nica, manipular tejidos para que produzcan esa prote¨ªna", explica la investigadora de la UAB y autora del estudio, F¨¤tima Bosch.

Ya hab¨ªa antecedentes que exploraban el uso de la FGF21 para tratar la diabetes. "Hay estudios con animales donde se introduc¨ªa la prote¨ªna nativa pero tiene una vida muy corta y se necesitar¨ªa inyectar cada d¨ªa", apunta la cient¨ªfica. Tambi¨¦n la industria farmac¨¦utica dise?¨® an¨¢logos de la FGF21, "pero son prote¨ªnas sint¨¦ticas y a veces el organismo no las reconoce", matiza Bosch. As¨ª, con una dolencia como la diabetes, que ya es considerada una epidemia mundial (425 millones de personas la padecen en el mundo) y su tratamiento depende, en buena medida, de la adherencia del paciente a la terapia, los investigadores de la UAB optaron por intentar producir la prote¨ªna natural, pero manipular gen¨¦ticamente los tejidos donde se secretan para que produzcan esta hormona.

As¨ª, los cient¨ªficos probaron este sistema en h¨ªgado, tejido adiposo y m¨²sculo esquel¨¦tico. Se trataba de un vector viral, que funcionaba a modo de veh¨ªculo, para transportar el gen terap¨¦utico que expresa la prote¨ªna FGF21. "Este vector deriva de un virus que no causa patolog¨ªa, pero puede infectar cualquier tipo de tejido y puede durar mucho tiempo. Nosotros probamos el vector que porta el FGF21 en tres tejidos y en todos los casos se puede sintetizar la prote¨ªna, que luego se distribuye por la sangre, y puede aguantar durante mucho tiempo", apunta Bosch.

Esta terapia tambi¨¦n ha demostrado un efecto protector contra el riesgo de desarrollar tumores hep¨¢ticos

Estos virus manipulados gen¨¦ticamente no se replican ni tienen capacidad pat¨®gena. En el laboratorio se vac¨ªan de su contenido nocivo e infeccioso y se les deja solamente su capacidad para introducirse en el n¨²cleo de las c¨¦lulas. Los cient¨ªficos lo aprovechan como una especie de mensajero: en lugar de su carga pat¨®gena, los investigadores le incorporan el gen que expresa la prote¨ªna que desean instalar en el organismo (en este caso la FGF21) y lo usan como veh¨ªculo para que llegue a las c¨¦lulas y las infecte con ese gen terap¨¦utico. Cuando las c¨¦lulas de ese tejido consiguen secretar por s¨ª mismas la prote¨ªna, ¨¦sta se env¨ªa al torrente sangu¨ªneo, que la distribuye por todo el cuerpo.

El equipo de Bosch prob¨® esta terapia en modelos de ratones con diabetes tipo II y obesidad -tanto inducida gen¨¦ticamente como a trav¨¦s de una dieta rica en l¨ªpidos-. Primero, lo probaron aplicando una sola inyecci¨®n del factor terap¨¦utico en el h¨ªgado y los resultados no tardaron en llegar. "Los animales normalizaban los ¨ªndices de insulina. Se reduc¨ªa la resistencia a la insulina, eran m¨¢s sensibles. Y en los animales que ya son obesos gen¨¦ticamente, con el tratamiento en dos dosis diferentes, revertimos el incremento de peso. Les bajaba la insulinemia y normalizaban los niveles de glucosa circulante", explica Bosch.

Los investigadores hicieron el mismo experimento en tejido adiposo y m¨²sculo esquel¨¦tico y se hizo un seguimiento de los animales durante un a?o y medio. "Los ratones han disminuido de peso y se ha reducido la acumulaci¨®n de grasa y la inflamaci¨®n en el tejido adiposo. Adem¨¢s, se ha contrarrestado el dep¨®sito de grasas, la inflamaci¨®n y la fibrosis en el h¨ªgado, ha aumentado la sensibilidad a la salud general y no se han observado efectos secundarios", constata la investigadora de la UAB, que ha publicado su estudio en la revista cient¨ªfica EMBO Molecular Medicine. Esta terapia tambi¨¦n ha demostrado un efecto protector contra el riesgo de desarrollar tumores hep¨¢ticos (puede ocurrir cuando este ¨®rgano est¨¢ sometido a una dieta hipercal¨®rica durante mucho tiempo).

Bosch considera que el hallazgo abre la puerta a nuevos tratamientos para este tipo de dolencias. "Es la primera vez que se logra contrarrestar la obesidad y la resistencia a la insulina a largo plazo mediante la administraci¨®n de una sola sesi¨®n de terapia g¨¦nica en modelo animal", apunta. Sin embargo, aclara, tardar¨¢ en traducirse esta investigaci¨®n en la pr¨¢ctica clinica. De hecho, el siguiente paso es probar esta terapia con animales m¨¢s grandes y luego, si funciona, comenzar los ensayos cl¨ªnicos con pacientes.