Impedir las comunicaciones del n¨²cleo celular para frenar el c¨¢ncer

Contra el c¨¢ncer, todo se prueba. Y la ¨²ltima novedad en cuanto a enfoques la publica el 9 de agosto la revista Cell: un ensayo que pretende frenar la propagaci¨®n del c¨¢ncer de pr¨®stata interfiriendo en la permeabilidad de la membrana que rodea al n¨²cleo celular.

Esa es la parte m¨¢s protegida de la c¨¦lula. Contiene el ADN, los genes que codifican todos los procesos, beneficiosos o no, que debe realizar una c¨¦lula. Ese centro de mando est¨¢ protegido por una membrana propia, interior a la celular. Pero esa defensa no puede ser completamente aislada. Las instrucciones tienen que salir en forma de ARN o prote¨ªnas, y necesita que le entren suministros. Todo ello se efect¨²a a trav¨¦s de los poros del n¨²cleo, que son como peque?os t¨²neles que se abren con el exterior cuando llega la se?al de que algo tiene que entrar o salir. Y la idea de partida es que en una c¨¦lula cancerosa, como tiene una actividad descontrolada, los flujos tienen que ser mayores.

Lo que ha documentado el equipo de la Universidad Thomas Jefferson de Filadelfia dirigido por Ver¨®nica Rodr¨ªguez-Bravo y Josep Domingo-Domenech (los guines son un truco que usan los cient¨ªficos espa?oles en EE UU para que les respeten el primer apellido y no lo tomen como un segundo nombre, que es lo habitual en el pa¨ªs) se ha centrado en el c¨¢ncer de pr¨®stata metast¨¢sico, la forma m¨¢s peligrosa de este tumor que, cuando se detecta en fases tempranas, tiene f¨¢cil tratamiento, pero que en su variante agresiva puede ser mortal. En el mundo se producen m¨¢s de un mill¨®n de diagn¨®sticos al a?o en el mundo y unas 300.000 muertes, pero hay una gran variabilidad por regiones, seg¨²n los datos de Globocan. En Am¨¦rica son 413.000 y 85.000, respectivamente, y en la UE 345.000 y 72.000, por ejemplo.?

Su descubrimiento es que hay una prote¨ªna de estos poros de n¨²cleo, una nucleoporina, llamada POM121, que est¨¢ sobreexpresada en las variantes m¨¢s agresivas del c¨¢ncer de pr¨®stata. Ello supone una mayor facilidad para que entren y salgan sustancias (con lo que la actividad celular aumenta y se activa el tumor) y que, a la vez, la misma prote¨ªna activa ciertos oncogenes.

La importancia del trabajo es que apunta a un nuevo mecanismo para actuar. Y tiene una ventaja: el transporte a trav¨¦s de la membrana celular es un proceso universal. Tiene que ocurrir en todas las c¨¦lulas. Por lo que si se consiguiera un f¨¢rmaco que inhibiera la acci¨®n exorbitada de la POM121 (y el equipo investigador ya ha usado alguno en este trabajo), parecer¨ªa l¨®gico pensar que puede actuar en otros c¨¢nceres. Por correo, Domingo afirma: "Hemos visto que los tumores m¨¢s agresivos para los que no hay muchas opciones terap¨¦uticas en la actualidad y tienen un pron¨®stico muy ominoso como son c¨¢ncer de p¨¢ncreas, h¨ªgado (carcinoma hepatocelular), renal y melanoma tienen un aumento de POM121 y es probable que activen este mecanismo del c¨¢ncer y por lo tanto respondan mejor a inhibidores del transporte nuclear".

Claro que eso tiene un riego: que los futuros medicamentos act¨²en tambi¨¦n en c¨¦lulas sanas, ya que estas tambi¨¦n tienen membranas nucleares con poros y sus correspondientes prote¨ªnas. Ello podr¨ªa implica que ese hipot¨¦tico f¨¢rmaco tambi¨¦n actuara fuera del c¨¢ncer, con los consiguientes efectos adversos de una posible ralentizaci¨®n de la actividad celular. Pero Domingo contesta: "Esa era una de nuestras preocupaciones antes de hacer los estudios precl¨ªnicos en ratones. Al tratar ratones portadores de tumores humanos con inhibidores del transporte nuclear observamos que los tumores disminu¨ªan de tama?o y no hab¨ªa un aumento de la toxicidad. Lo cual indicar¨ªa que las c¨¦lulas tumorales que expresan altos niveles de POM121 son especialmente dependientes a modificaciones en el flujo del transporte nuclear, seguramente al coartar la actividad de oncoproteinas clave en la progresi¨®n del c¨¢ncer de pr¨®stata". Pese a ello, "estos resultados precl¨ªnicos se tendr¨¢n que validar en un futuro estudio en humanos que estamos explorando de iniciar. Adem¨¢s estamos tambi¨¦n explorando el dise?o de m¨¢s mol¨¦culas que bloqueen directamente POM121, para ello estamos colaborando con expertos en cristalograf¨ªa para identificar las partes de la prote¨ªna m¨¢s vulnerables y con mayor posibilidad de ¨¦xito", a?ade.

Como siempre, los investigadores tiran de cautela. De momento solo se han probado los medicamentos en ratones. Y ya se sabe que estos animales, aunque son un modelo universal, muchas veces dan resultados que no se repiten en humanos. El abordaje a¨²n no ha llegado a las personas, por lo que su uso en la pr¨¢ctica cl¨ªnica no llegar¨¢, si llega, hasta dentro de unos cuantos a?os.?