Documentados 17 casos in¨¦ditos de herencia de ADN mitocondrial paterno

Cuando los padres de un ni?o de cuatro a?os lo llevaron al Hospital Infantil de Cincinnati, Ohio (EE UU) por su fatiga y debilidad muscular, nadie esperaba que su caso fuera a desatar una investigaci¨®n cient¨ªfica que reescribir¨¢ los libros de texto. Eso es justamente lo que ha ocurrido: en un estudio publicado la semana pasada en la revista PNAS, los m¨¦dicos describen c¨®mo encontraron en el ni?o ADN mitocondrial heredado por v¨ªa paterna, algo que hasta ahora se cre¨ªa imposible.

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La transmisi¨®n de mitocondrias por parte del padre solo se ha observado, de manera excepcional, en un grupo muy reducido de animales, que incluye las ovejas, los ratones y las moscas del vinagre. Descubrirlo en personas echa por tierra un dogma de la gen¨¦tica y tiene implicaciones para el estudio de la evoluci¨®n humana y para el diagn¨®stico y tratamiento de ciertas enfermedades. En an¨¢lisis sucesivos los m¨¦dicos observaron el mismo fen¨®meno en nueve familiares del chico, adem¨¢s de otras siete personas ajenas a la familia.

Inicialmente, el pediatra y genetista Taosheng Huang, que es el autor principal del estudio, sospech¨® que el peque?o podr¨ªa tener una enfermedad mitocondrial. Las mitocondrias, los org¨¢nulos encargados de dar energ¨ªa a las c¨¦lulas, portan un complemento propio de ADN, diferente al que se guarda en el n¨²cleo celular. Ciertas mutaciones en alguno de los 37 genes mitocondriales, heredados en casi todos los animales exclusivamente por v¨ªa materna, producen enfermedades raras. Gracias a la secuenciaci¨®n de su genoma, los m¨¦dicos observaron que el ni?o no ten¨ªa ninguna mutaci¨®n conocida de enfermedad mitocondrial, pero hab¨ªa diferencias entre el ADN de algunas de sus mitocondrias y las dem¨¢s. Incr¨¦dulo, Huang pidi¨® que se repitiera la muestra gen¨¦tica y envi¨® parte de ella a dos laboratorios independientes para que la analizaran.

Los resultados no dejaron lugar a dudas: sus c¨¦lulas portaban dos tipos de mitocondrias con genomas diferentes. El motivo, destapado tras examinar a toda la familia, es que su madre hab¨ªa heredado algunas mitocondrias paternas, adem¨¢s de las habituales por l¨ªnea femenina. Solamente un caso estudiado por investigadores daneses en 2002 ¡ªverificado en Estados Unidos dos a?os m¨¢s tarde¡ª hab¨ªa documentado herencia mitocondrial paterna en una persona. Desde entonces no se hab¨ªa vuelto a observar el fen¨®meno, por lo que muchos pensaban que hubo un error en el an¨¢lisis original.

Cuando un espermatozoide fecunda un ¨®vulo, normalmente se activan mecanismos moleculares para destruir todas las mitocondrias masculinas. Se cree que esto puede ser una adaptaci¨®n evolutiva para facilitar la coordinaci¨®n entre el genoma mitocondrial y el nuclear. Otra teor¨ªa postula que la herencia exclusivamente materna ofrece protecci¨®n contra el ritmo elevado de mutaciones que se da en el ADN mitocondrial de los espermatozoides. En cualquier caso, el embri¨®n normalmente crece solo con mitocondrias de la madre.

Huang y su equipo creen que los casos de herencia mitocondrial biparental se deben a la mutaci¨®n de un gen en el n¨²cleo, no en las mitocondrias. Desde el genoma nuclear se coordina el proceso de destrucci¨®n de los componentes celulares que sobran una vez completada la fecundaci¨®n. Seg¨²n cont¨® al canal estadounidense Nova la bi¨®loga del desarrollo Florence Marlow, de la Escuela de Medicina de Icahn en el Monte Sina¨ª de Nueva York, un fallo en este proceso puede permitir la supervivencia de las mitocondrias masculinas que se infiltran en el ¨®vulo. El cigoto acaba con mitocondrias gen¨¦ticamente distintas, una por cada progenitor, y estas proliferan en las divisiones celulares posteriores. Los autores del estudio estiman que uno de cada 5.000 beb¨¦s podr¨ªa heredar ADN mitocondrial paterno de esta forma.

La herencia de ADN mitocondrial paterno podr¨ªa afectar al conocimiento cient¨ªfico sobre la evoluci¨®n humana y al tratamiento de ciertas enfermedades gen¨¦ticas

Si es as¨ª, los descubrimientos podr¨ªan afectar al conocimiento cient¨ªfico sobre la evoluci¨®n humana. Dado que el ADN mitocondrial de una madre en principio nunca se recombina con el del padre, constituye un certificado de identidad gen¨¦tica estable para cada l¨ªnea materna de la genealog¨ªa humana. Al identificar dos poblaciones humanas con genomas mitocondriales parecidos en distintos puntos del planeta, se puede inferir que tuvieron un ancestro femenino com¨²n, y se puede calcular aproximadamente hace cu¨¢nto, conocido el ritmo al que se acumulan nuevas mutaciones en el ADN mitocondrial.

Estos c¨¢lculos se basan en la suposici¨®n ¡ªahora demostrada incorrecta¡ª de que los hombres nunca pasan mitocondrias de los espermatozoides a sus hijos. Queda por determinar si los casos excepcionales de herencia biparental afectar¨¢n a la eficacia de las t¨¦cnicas de estudio geneal¨®gico, aunque los autores afirman que estos casos ¡°no parecen haber dejado una marca detectable en el registro gen¨¦tico de la humanidad¡±.

Por otra parte, el hallazgo abre nuevas posibilidades m¨¦dicas. ¡°Dada la implantaci¨®n cada vez m¨¢s amplia de las metodolog¨ªas de secuenciaci¨®n gen¨®mica en el ¨¢mbito cl¨ªnico, los laboratorios cl¨ªnicos que analicen ADN mitocondrial deben prestar atenci¨®n a los datos de secuenciaci¨®n para detectar esta rara, aunque posible, herencia biparental¡±, dice Miguel ?ngel Mart¨ªn, investigador cl¨ªnico de enfermedades mitocondriales en el hospital 12 de Octubre de Madrid.

Actualmente, las mujeres con enfermedades mitocondriales tienen la posibilidad en algunos pa¨ªses de gestar beb¨¦s sanos con la t¨¦cnica de los ¡°tres padres gen¨¦ticos¡±, gracias a una donante de mitocondrias. Si se descubren los genes nucleares que regulan la herencia mitocondrial, en un futuro se podr¨ªa inducir la transmisi¨®n de las mitocondrias paternas para prescindir de la donante. Adem¨¢s, dice Mart¨ªn, ¡°si se encontrara ese factor o gen responsable nuclear, es predecible que las posibilidades de tratamiento y asesoramiento gen¨¦tico ser¨ªan similares a las existentes para otras enfermedades gen¨¦ticas¡±.