Un antiguo f¨¢rmaco contra el c¨¢ncer de mama regula las c¨¦lulas tumorales del p¨¢ncreas
Descubren que el tamoxifeno, conocido por bloquear receptores de estr¨®geno, tambi¨¦n modula la estructura externa de los carcinomas
Desarrollar un f¨¢rmaco suele llevar d¨¦cadas y cuesta millones de euros. Por eso, un equipo de investigadores dirigido desde el Imperial College de Londres celebra haber encontrado un uso nuevo y prometedor para un antiguo medicamento, el tamoxifeno. Este compuesto, con estructura molecular parecida al estr¨®geno, se lleva empleando durante a?os para tratar y prevenir c¨¢ncer de mama. Ahora, mediante una serie de experimentos en ratones, los cient¨ªficos han encontrado que tambi¨¦n debilita la estructura externa de tumores s¨®lidos, como los de p¨¢ncreas, y as¨ª podr¨ªa limitar su proliferaci¨®n y supervivencia.
Desde 1990, la tasa de mortalidad del c¨¢ncer de p¨¢ncreas ha aumentado un 5%; ahora es de casi 10 fallecidos por cada 100.000 habitantes. Menos del 5% de los pacientes sobrevive al tumor pancre¨¢tico m¨¢s habitual, el adenocarcinoma ductal. Estas masas descontroladas de c¨¦lulas responden muy mal a los tratamientos porque se rodean de una coraza, formada por varios tipos de fibras enmara?adas, que bloquea el acceso a los f¨¢rmacos e incluso a la circulaci¨®n de la sangre. Para sobrevivir a su aislamiento, el tumor segrega prote¨ªnas que reprograman el metabolismo habitual de las c¨¦lulas y les permiten aguantar en ausencia de ox¨ªgeno, una condici¨®n llamada hipoxia.
En ratones con c¨¢ncer de p¨¢ncreas y en cultivos celulares que lo simulan, los cient¨ªficos constataron que el tratamiento con tamoxifeno tiene dos efectos: ablanda la coraza externa ¡ªllamada estroma, que tambi¨¦n es crucial para la proliferaci¨®n del c¨¢ncer¡ª y desactiva la defensa metab¨®lica contra la hipoxia. En teor¨ªa, esto deber¨ªa reducir tanto el avance como la supervivencia de las c¨¦lulas tumorales, algo que los investigadores han observado en cultivo pero solo constatan de forma tentativa en los ratones vivos. Al mejorar la circulaci¨®n sangu¨ªnea del tumor en respuesta al tamoxifeno, tambi¨¦n deber¨ªa aumentar la eficacia de tratamientos como la quimioterapia, otro fen¨®meno que se deber¨¢ comprobar en investigaciones futuras. Los resultados actuales son prometedores, pero preliminares.
¡°Los efectos que describen del tamoxifeno en las c¨¦lulas del estroma son interesantes y en buena parte novedosos¡±, opina Francisco Real, jefe del Grupo de Carcinog¨¦nesis Epitelial en el Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO). Sin embargo, el estudio ¡°est¨¢ muy lejos de demostrar un efecto antitumoral¡± en vivo, matiza. Adem¨¢s, los experimentos emplearon dosis de tamoxifeno muy superiores a las que se utilizan en la cl¨ªnica para tratar el c¨¢ncer de mama; hasta cien veces m¨¢s, en algunos casos. Los autores describen sus resultados en dos art¨ªculos de investigaci¨®n publicados en la revista cient¨ªfica EMBO Reports, que ha dedicado su portada de enero al descubrimiento.
Una nueva diana terap¨¦utica
El tamoxifeno se desarroll¨® como un f¨¢rmaco anticonceptivo en la d¨¦cada de 1960. Ese uso del medicamento fall¨®, pero encontr¨® una nueva vida como el compuesto antiestr¨®geno m¨¢s recetado de todos los tiempos. Durante m¨¢s de 50 a?os se ha empleado, sobre todo, para evitar reca¨ªdas de c¨¢ncer de mama, ya que su estructura molecular bloquea los receptores de hormonas femeninas que regulan el crecimiento de algunos tumores de pecho.
Dichos receptores no se encuentran en otros tipos de c¨¢ncer, por eso los investigadores biom¨¦dicos no han tenido motivo para sospechar que el tamoxifeno tuviese otra utilidad. Lo m¨¢s sorprendente del nuevo descubrimiento es que el medicamento act¨²a por adhesi¨®n a una diana terap¨¦utica completamente distinta, un receptor que no es espec¨ªfico a ning¨²n tipo de tejido y por tanto est¨¢ presente en c¨¦lulas de muchos c¨¢nceres s¨®lidos que forman estromas, como el de h¨ªgado, el de pulm¨®n, y tambi¨¦n el de mama.
El receptor no es espec¨ªfico al c¨¢ncer de p¨¢ncreas. Los autores sospechan que el tratamiento con tamoxifeno podr¨ªa ser eficaz contra muchos tipos de tumor.
Armando del R¨ªo, el investigador de Imperial College London que ha encabezado las investigaciones, asocia el tratamiento con tamoxifeno a la reducci¨®n del tejido fibroso del estroma incluso en casos hist¨®ricos de c¨¢ncer de mama, aunque este efecto del medicamento se desconoc¨ªa hasta ahora. ¡°Al ver mamograf¨ªas de mujeres con riesgo de c¨¢ncer de mama, nos llam¨® la atenci¨®n que en aquellas que tomaban tamoxifeno, disminu¨ªa dr¨¢sticamente la fibrosis. Eso fue lo que nos hizo pensar que [el tamoxifeno] ten¨ªa un mecanismo de acci¨®n nuevo, diferente al conocido¡±, explica.
Del R¨ªo y sus compa?eros eligieron estudiar ratones con c¨¢ncer de p¨¢ncreas porque produce los tumores m¨¢s r¨ªgidos de todos los c¨¢nceres s¨®lidos, pero sospechan que el tratamiento podr¨ªa ser eficaz contra muchos otros. En un estudio m¨¢s reciente, ya dicen haber replicado sus resultados en modelos de c¨¢ncer de h¨ªgado.
Los cient¨ªficos destacan que es interesante estudiar la capacidad de modificar el estroma, porque el papel que juega esta estructura no es id¨¦ntico en todos los tumores. ¡°En los ¨²ltimos diez a?os ha habido un debate acalorado sobre si el estroma es amigo o enemigo de las c¨¦lulas del tumor¡±, explica Real, que no particip¨® en esta investigaci¨®n. ¡°En determinados casos puede ser beneficioso para el paciente y negativo para el tumor, pero otras veces es al rev¨¦s. Lo m¨¢s importante no es eliminar el estroma, sino modularlo¡±, dice.
Aunque el tamoxifeno, que no es t¨®xico, est¨¢ aprobado para uso cl¨ªnico por su efecto antiestr¨®geno, ser¨¢ necesario llevar a cabo ensayos cl¨ªnicos para comprobar su eficacia en el nuevo contexto. Si se demuestra que es ¨²til para frenar la proliferaci¨®n y crecimiento de los tumores s¨®lidos gracias a un efecto sobre el estroma, las sociedades oncol¨®gicas y entidades reguladoras podr¨ªan empezar a recomendar la prescripci¨®n de este medicamento m¨¢s all¨¢ del c¨¢ncer de mama. Ese futuro es hipot¨¦tico, recuerda Real, y ser¨ªa irresponsable recetarlo as¨ª de acuerdo con las evidencias actuales. Pero abre una nueva v¨ªa de investigaci¨®n en el tratamiento del c¨¢ncer de p¨¢ncreas, un tumor para el cual los avances cl¨ªnicos llevan d¨¦cadas pr¨¢cticamente estancados.
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