¡°El c¨¢ncer es superior a nosotros a nivel celular¡±

El bioqu¨ªmico Tak Mak (Cant¨®n, China, 1946) abri¨® la puerta a los actuales tratamientos de inmunoterapia contra el c¨¢ncer, pero reconoce que no supo aprovecharlo. En 1995 su laboratorio codescubri¨® el freno molecular que impide que los linfocitos T, c¨¦lulas del sistema inmune, reconozcan y eliminen a las c¨¦lulas del c¨¢ncer. Pero fue James Allison el que encontr¨® la forma de romper ese freno, conocido como CTLA-4, para desencadenar respuestas antitumorales. El a?o pasado Allison gan¨® el Nobel de Medicina por ese trabajo junto a Tasuku Honjo, padre de la otra gran l¨ªnea de f¨¢rmacos de inmunoterapia.

Estos tratamientos son ya el cuarto pilar de la oncolog¨ªa junto a la cirug¨ªa, la radiaci¨®n y la quimioterapia, aunque a¨²n queda mucho por hacer, reconoce Mak, investigador en el Instituto de Oncolog¨ªa de Ontario (Canad¨¢). La inmunoterapia funciona muy bien contra algunos tipos de tumor, pero nada contra otros muy letales, como los de p¨¢ncreas y cerebro. Incluso en los tumores que mejor responden, como el melanoma o el c¨¢ncer de pulm¨®n, a m¨¢s de la mitad de pacientes la inmunoterapia no les hace efecto.

¡°En este momento hay en marcha unos 2.000 ensayos cl¨ªnicos que intentan combinar diferentes agentes o f¨¢rmacos con inmunoterapia con la esperanza de que aumenten las respuestas adicionales, especialmente en tumores en los que hay muy pocas respuestas. Desafortunadamente, hasta ahora los principales ensayos han fracasado en la combinaci¨®n¡±, reconoce Mak, uno de los cient¨ªficos que m¨¢s ha contribuido al avance de la inmunolog¨ªa, ya que tambi¨¦n descubri¨® el receptor de los linfocitos que les permite identificar qu¨¦ forma parte del cuerpo y qu¨¦ es alien¨ªgeno (virus, bacterias, c¨¢ncer¡­).

Las c¨¦lulas del sistema inmune que circulan por la sangre buscando amenazas tienen muchas dificultades para abandonar los vasos sangu¨ªneos, llegar hasta el ¨®rgano s¨®lido en el que est¨¢ el tumor e infiltrarse en ¨¦l, pero algunas lo logran. El a?o pasado se consigui¨® eliminar la met¨¢stasis con un tratamiento experimental basado en seleccionar las c¨¦lulas inmunes que s¨ª consiguen infiltrarse en el tejido canceroso, multiplicarlas en el laboratorio y reinyectarlas en el paciente. De visita en Madrid para ofrecer una conferencia en el Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa en homenaje a Carlos Mart¨ªnez-Alonso, Mak explica en esta entrevista su visi¨®n sobre c¨®mo mejorar los actuales tratamientos contra el c¨¢ncer.

Algunas personas piensan que estos tratamientos no tienen efectos secundarios y no es cierto

Pregunta. ?Cree que la inmunoterapia ha cumplido las expectativas?

Respuesta. En este momento la inmunoterapia consiste en quitar los frenos a todos los coches de la ciudad y dejar que se estrellen con la esperanza de que en ese proceso impactar¨¢n contra algunas c¨¦lulas tumorales. Algunas personas piensan que estos tratamientos no tienen efectos secundarios y no es cierto. En el primer ensayo cl¨ªnico con CTLA-4 contra el melanoma muri¨® el 10% de los pacientes debido al tratamiento. En la actualidad los m¨¦dicos han mejorado mucho para evitar estos efectos secundarios, aunque siguen sucediendo en algunos casos. Por ejemplo, si combinas CTLA -4 y PD-1 [una prote¨ªna relacionada con la respuesta inmune], la toxicidad es inmanejable en hasta el 10% de los pacientes. El mayor reto que afrontamos ahora es identificar los linfocitos T m¨¢s activos contra el tumor. En ocasiones es posible que no los encontremos, pues si son verdaderamente efectivos ya habr¨¢n acabado con el c¨¢ncer antes de que intervengamos. Por eso lo que tenemos que hacer es encontrar los linfocitos capaces de aniquilar c¨¦lulas tumorales de los tipos de c¨¢ncer que actualmente no responden a la inmunoterapia de forma prematura y reeducarlos en el laboratorio. Esta es la estrategia principal para mejorar la inmunoterapia junto a los ensayos cl¨ªnicos de combinaci¨®n.

P. Su equipo ha desarrollado dos f¨¢rmacos contra el c¨¢ncer que se est¨¢n probando en ensayos de fase dos en pacientes. ?C¨®mo funcionan?

R. T¨² tienes 46 cromosomas, yo tambi¨¦n, sin embargo los pacientes con s¨ªndrome de Down tienen 47, pues hay una copia extra del cromosoma n¨²mero 21. En otros casos nacer con un cromosoma de m¨¢s es directamente letal, los fetos con estos defectos mueren antes de nacer. En cambio, las c¨¦lulas del c¨¢ncer pueden tener hasta 150 cromosomas. ?C¨®mo pueden hacerlo, c¨®mo pueden escapar a la muerte con esas aberraciones? La respuesta es que deben tener una forma diferente de contar cromosomas, de reorganizar el material gen¨¦tico que contienen para seguir dividi¨¦ndose y proliferando. Los cromosomas extra les permiten sintetizar cientos, miles de veces m¨¢s cantidad de ciertas mol¨¦culas que necesitan para sobrevivir. Nosotros hemos encontrado dos dianas contra este tipo de c¨¦lulas: PLK4 y TTK. Estas dos drogas bloquean este mecanismo de forma que los cromosomas de las c¨¦lulas cancerosas se quedan durmientes o directamente mueren. Esta es la aproximaci¨®n que estamos validando en pacientes.

Las c¨¦lulas del c¨¢ncer pueden tener hasta 150 cromosomas. ?C¨®mo pueden hacerlo, c¨®mo escapan a la muerte con esas aberraciones?

P. ?Es el c¨¢ncer una versi¨®n m¨¢s avanzada, superior de nosotros mismos?

R. A nivel individual, s¨ª. Si consideras las bacterias o las algas unicelulares, la idea es que cuantas m¨¢s haya, m¨¢s probabilidades tiene la especie de sobrevivir. En el caso de una forma de vida compleja como el ser humano sus c¨¦lulas tienen que reprimir ese instinto de dividirse y dividirse para generar hijas todo el tiempo. Esto es esencial para crear un ser vivo capaz de moverse, respirar, pensar, aunque a nuestras c¨¦lulas, si pudieran, les encantar¨ªa reproducirse, dividirse sin parar. Por eso existen muchos frenos naturales a esa intenci¨®n de dividirse. Algunos de ellos han sido explotados para crear f¨¢rmacos. Otros son muy dif¨ªciles de desarrollar, pero debemos intentarlo.

P. Usted mantiene que el sistema inmune piensa, ?qu¨¦ relaci¨®n tiene con el c¨¢ncer?

R. Est¨¢ relacionado con muchas patolog¨ªas. Dentro de nuestros huesos, en la m¨¦dula ¨®sea, hay multitud de nervios. ?Qu¨¦ hacen los nervios dentro del hueso? Hace ciento setenta a?os, un cirujano y anatomista alem¨¢n llamado Rudolf Wagner estaba operando a un perro. Estimul¨® un nervio a lo largo de la operaci¨®n y descubri¨® que al hacerlo el bazo se hab¨ªa contra¨ªdo. As¨ª que escribi¨® un art¨ªculo sugiriendo que los nervios hablaban con las c¨¦lulas del bazo. Por supuesto, hoy sabemos que el bazo no es m¨¢s que una bolsa de c¨¦lulas inmunitarias de todos los tipos posibles que existen para protegerte de los agentes pat¨®genos. Y as¨ª, a lo largo de 170 a?os se ha especulado sobre esto.

P. ?Cu¨¢l ha sido su aportaci¨®n?

Tu cerebro habla con tu sistema inmune

R. Hace 10 a?os, junto con un neurocirujano en Nueva York, Kevin Tracy, nos embarcarnos en un proyecto para tratar de averiguar qu¨¦ estaba pasando. Creamos un sistema de alerta molecular que se vuelve verde fluorescente cuando una c¨¦lula produce acetilcolina, que es un neurotransmisor que hasta ahora solo se hab¨ªa detectado en el cerebro. Por supuesto, encontramos que todos los nervios en el cerebro de ratones se volv¨ªan verdes, pero tambi¨¦n vimos que un peque?o porcentaje de las c¨¦lulas inmunitarias, las c¨¦lulas T y las c¨¦lulas B, tambi¨¦n se volvieron verdes. Nuestra ¨²ltima aportaci¨®n, publicada en Science en febrero, se basa en un trabajo de la investigadora posdoctoral Maureen Cox, que demostr¨® que cuando los ratones sufren una infecci¨®n viral cr¨®nica, en torno a la mitad o incluso el 100% de sus linfocitos producen el neurotransmisor. Si modificas sus genes para que no puedan producir esa mol¨¦cula, se mueren.

P. ?Qu¨¦ quiere decir esto?

R. Que las c¨¦lulas inmunes piensan, porque al igual que el cerebro producen neurotransmisores, en este caso para eliminar infecciones cr¨®nicas. Ahora piensa en otras situaciones similares de infecci¨®n e inflamaci¨®n cr¨®nica, las enfermedades autoinmunes, la artritis reumatoide, la esclerosis m¨²ltiple. Si los linfocitos no pueden producir acetilcolina, mueren. Cuando s¨ª pueden hacerlo, la infecci¨®n desaparece. As¨ª que Rudolf Wagner ten¨ªa raz¨®n, tu cerebro habla con tu sistema inmune.

P. ?Hay m¨¢s ejemplos?

R. Hay situaciones extra?as. Por ejemplo, en el norte de India el c¨¢ncer de mayor incidencia es el de cabeza y cuello, que en otros pa¨ªses, por ejemplo EE UU, no es ni el 25? m¨¢s frecuente. Resulta que en el norte de India, especialmente en el noreste, mascar nueces de areca es un pasatiempo m¨¢s popular que fumar cigarrillos. El agente carcin¨®geno en estas nueces es una mol¨¦cula llamada arecolina, cuya diana es la acetilcolina. ?Podr¨ªa ser que lo que est¨¢ pasando es que la arecolina de las nueces est¨¢ estimulando a los linfocitos para que salgan de los vasos sangu¨ªneos y que 10, 20, 30 a?os despu¨¦s se produzca inflamaci¨®n que, a su vez, es un caldo de cultivo para el c¨¢ncer? Es posible que suceda lo mismo con otras infecciones virales o bacterianas cr¨®nicas asociadas al c¨¢ncer como el papiloma humano [¨²tero], el Epstein Barr [linfoma] o el H. pylori [est¨®mago] y en otras dolencias como la fibrosis pulmonar, donde la cantidad de nervios en las zonas afectadas aumenta de forma espectacular.

P. ?Es posible traducir estos descubrimientos en nuevos tratamientos, quiz¨¢s controlando el sistema nervioso para que este desate una respuesta inmune?

R. En parte, s¨ª. Esa es mi esperanza. Pero los receptores de la acetilcolina son muy, muy complicados. Estamos trabajando con otros laboratorios especializados en neurolog¨ªa para comenzar a estudiarlo. Lo que est¨¢ claro es que si los linfocitos llevan un neurotransmisor hacen que los vasos sangu¨ªneos se dilaten y esto les permite salir de ellos y entrar en el tejido. Esto se hace a trav¨¦s de la producci¨®n del ¨®xido n¨ªtrico. Este mecanismo es precisamente la base de la efectividad de la Viagra. La se?al en ese caso tambi¨¦n proviene del cerebro: es la acetilcolina.