Por qu¨¦ la met¨¢stasis ya no parece invencible

Todos los a?os, millones de personas sienten que los avances contra el c¨¢ncer son demasiado lentos y esperan la noticia del triunfo definitivo sobre la enfermedad. La realidad es que el progreso de la investigaci¨®n es continuo y cada vez m¨¢s r¨¢pido, pero el final no se anunciar¨¢ como cuando acaba una guerra. Los ¨¦xitos son normalmente paulatinos, en ocasiones espectaculares contra algunos tipos de tumor, pero muchas veces la aspiraci¨®n m¨¢s razonable es conseguir que la enfermedad se mantenga controlada, como ahora sucede con el VIH, aunque no desaparezca. El gran enemigo en esta guerra no son los tumores principales, que ya matan a pocos pacientes. M¨¢s del 90% de las muertes por c¨¢ncer las provoca la met¨¢stasis, la fase de la dolencia en la que c¨¦lulas del tumor principal viajan a otros ¨®rganos para colonizarlos y destruir el organismo. Hasta hace poco m¨¢s de 15 a?os ese enemigo parec¨ªa tan formidable que ni siquiera se le confrontaba. Pioneros como Joan Massagu¨¦ decidieron comenzar a hacerlo.

En ratones se ha observado que el consumo de grasas facilita la proliferaci¨®n de las met¨¢stasis

En los ¨²ltimos 15 a?os se ha averiguado que el c¨¢ncer y en particular la met¨¢stasis son incluso m¨¢s complejos de lo que se pensaba. Cuenta Salvador Aznar Benitah, jefe del Laboratorio de C¨¦lulas Madre y C¨¢ncer del Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica (IRB Barcelona), que cuando comenz¨® a estudiar ¡°se pensaba que todas las c¨¦lulas tumorales eran iguales¡±. Hoy, se sabe que los tumores son tremendamente heterog¨¦neos, y tomar dos biopsias separadas por mil¨ªmetros de un mismo tumor puede suponer encontrar c¨¦lulas muy diferentes. Las diferencias entre tipos de c¨¢ncer tambi¨¦n pueden ser importantes. ¡°Hay tumores como el melanoma en el que la met¨¢stasis se puede producir a partir de tumores de poco m¨¢s de un mil¨ªmetro de grosor y otros tumores que pueden tener cent¨ªmetros y ser a¨²n benignos¡±, a?ade Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO) de Madrid.

Si los tumores ya son complejos, las c¨¦lulas que son capaces de viajar a otros ¨®rganos lo son a¨²n m¨¢s. Tienen la habilidad de abandonar su entorno, introducirse en la circulaci¨®n sangu¨ªnea y sobrevivir en un ambiente donde no hay nada a lo que aferrarse. Y despu¨¦s deben colonizar un territorio distinto del que las vio nacer. ¡°Las c¨¦lulas metast¨¢sicas vienen de un tumor primario, han sobrevivido a varias barreras y tienen m¨¢s tiempo de evoluci¨®n. Eso significa que han podido acumular m¨¢s alteraciones. Por eso, es muy poco probable que encontremos un solo f¨¢rmaco que inhiba todas esas c¨¦lulas tan heterog¨¦neas. Puedes dise?ar un f¨¢rmaco que elimine muchas, pero todas es muy dif¨ªcil¡±, apunta Manuel Valiente, jefe del Grupo de Met¨¢stasis Cerebral del CNIO. Esto hace que, aunque algunos medicamentos hagan recular a la met¨¢stasis moment¨¢neamente, las c¨¦lulas supervivientes puedan producir tiempo despu¨¦s una reca¨ªda. Muchos medicamentos, adem¨¢s, est¨¢n dise?ados para atacar a las c¨¦lulas que est¨¢n activas o proliferando y algunas de las metast¨¢sicas sobreviven al ataque farmacol¨®gico en estado durmiente. Tiempo despu¨¦s, cuando ya parec¨ªa que la proliferaci¨®n de c¨¦lulas malignas estaba controlada, se reactivan y vuelven a poner en peligro la vida del paciente.

Por estos motivos, al menos de momento, es imposible hablar de un tratamiento ¨²nico para la met¨¢stasis, porque casi siempre, incluso dentro de los mismos tipos de tumor, se suelen necesitar varios. ¡°Cuando se usa, por ejemplo, un inhibidor de la tirosina quinasa, que detiene la proliferaci¨®n de las c¨¦lulas, sabemos que al cabo de un tiempo aparecer¨¢ una resistencia. Hay tipos de c¨¢ncer de pulm¨®n en los que hay cuatro l¨ªneas de tratamiento que se dan de manera consecutiva y as¨ª se va cronificando el c¨¢ncer¡±, explica Valiente. ¡°A m¨ª me gustar¨ªa que se tomase una pastilla y el c¨¢ncer desapareciese, pero por ahora, a lo que podemos aspirar es a cronificar la enfermedad, como se ha hecho con el sida. Alguien puede tener VIH y vivir bien¡±, concluye.

La heterogeneidad de los tumores hace casi imposible combatirlos con un solo tratamiento

Otro de los aspectos en los que se trabaja para intentar aplacar la met¨¢stasis es el ambiente del tumor donde se produce la colonizaci¨®n del nuevo ¨®rgano. ¡°Hay una serie de factores que el tumor est¨¢ secretando para lograr influir y hacerse con el entorno. El sistema inmune en principio ataca al tumor, pero a partir de cierto momento lo favorece. Nosotros analizamos las interacciones entre el tumor y lo que le rodea para despu¨¦s cortar esa comunicaci¨®n¡±, afirma H¨¦ctor Peinado, jefe del Grupo de Microambiente y Met¨¢stasis del CNIO. Su enfoque podr¨ªa proporcionar m¨¢s opciones que a?adir a las combinaciones de f¨¢rmacos necesarias para frenar la met¨¢stasis. ¡°En el futuro, trataremos de encontrar combinaciones de terapias que no solo ataquen el tumor sino tambi¨¦n el microambiente¡±, pronostica.

Para combatir a un enemigo tan complejo, los investigadores han dividido el problema para hacerlo asumible, identificando el origen de las capacidades excepcionales de las c¨¦lulas metast¨¢sicas para despu¨¦s desactivarlas. La semana pasada, Joan Massagu¨¦ present¨® un art¨ªculo en la revista Nature Cancer en el que explicaba c¨®mo en los tumores de colon las c¨¦lulas metast¨¢sicas emplean de manera perversa un mecanismo que las c¨¦lulas sanas utilizan para reparar da?os. ¡°Estas c¨¦lulas que regeneran el colon son muy resistentes. Las c¨¦lulas metast¨¢sicas tienen muchas de sus caracter¨ªsticas, pero funcionan de una manera an¨¢rquica y proliferan sin control¡±, indica Aznar. Para realizar su trabajo, las c¨¦lulas sanas producen una mol¨¦cula conocida como L1CAM, que les permite adherirse a las c¨¦lulas y cerrar las heridas. En el caso de las c¨¦lulas malignas esa mol¨¦cula es igual de importante y bloquearla con un f¨¢rmaco impide que prosperen. Como dijo el propio Massagu¨¦, este ser¨ªa un tratamiento m¨¢s para seguir haciendo mella en la met¨¢stasis.

Los laboratorios que se dedican al estudio de la met¨¢stasis se han multiplicado en la ¨²ltima d¨¦cada

Dentro de la panoplia para atacar al c¨¢ncer tambi¨¦n se est¨¢n viendo los efectos beneficiosos o perjudiciales de algunos tipos de dieta. Aznar, que tambi¨¦n es investigador ICREA, ha realizado trabajos en los que ha identificado una prote¨ªna, la CD36, que absorbe grasas y es determinante para que las c¨¦lulas tumorales se vuelvan metast¨¢sicas. El equipo del IRB observ¨® que si se bloquea esa prote¨ªna, se reducen las met¨¢stasis y que los ratones que tienen una dieta rica en grasa padecen met¨¢stasis m¨¢s agresivas. ¡°Es fascinante c¨®mo afecta la dieta al desarrollo del c¨¢ncer, pero tambi¨¦n la complejidad que conlleva. Si comparamos nuestras dietas, viviendo en el mismo pa¨ªs, seguramente sean muy diferentes. Intentar cambiar la dieta a nivel poblacional es muy dif¨ªcil. Tengamos en cuenta que todav¨ªa se vende tabaco¡±, apunta Aznar. La aspiraci¨®n del investigador es comprender a nivel molecular el efecto de las dietas para crear terapias ¡°que afecten al metabolismo espec¨ªfico de las c¨¦lulas metast¨¢sicas sin tener que homogeneizar la dieta de toda la poblaci¨®n¡±.

El hallazgo de Massagu¨¦ sobre el uso perverso de capacidades de las c¨¦lulas normales es una de las caracter¨ªsticas que hacen del c¨¢ncer un enemigo tan dif¨ªcil de derrotar. ?ngela Nieto, investigadora del Instituto de Neurociencias de Alicante (CSIC-UMH), ha observado por ejemplo que las prote¨ªnas que dotan a las c¨¦lulas de su capacidad de movimiento, necesario para el desarrollo embrionario, se apagan cuando finaliza ese proceso. Sin embargo, esa capacidad puede reaparecer m¨¢s adelante entre las c¨¦lulas de un tumor primario que podr¨¢n viajar as¨ª hasta nuevos ¨®rganos que colonizar. Luchar contra la met¨¢stasis es hacerlo contra un enemigo interior muy dif¨ªcil de diferenciar de nosotros mismos.