Cien a?os buscando sin ¨¦xito una vacuna para la enfermedad infecciosa m¨¢s mortal de la historia

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Tal d¨ªa como hoy, un 24 de marzo de 1882, el m¨¦dico alem¨¢n Robert Koch presentaba en la Sociedad Fisiol¨®gica de Berl¨ªn un hallazgo revolucionario: el bacilo mycobacterium tuberculosis, causante de la enfermedad infecciosa del mismo nombre que en el siglo XIX era responsable de una de cada cuatro muertes. Tiempo despu¨¦s, en julio 1921, un ni?o franc¨¦s se convert¨ªa en la primera persona en recibir una dosis de una vacuna experimental llamada Bacilo Calmette-Gu¨¦rin o BCG en honor a sus creadores, el microbi¨®logo Le¨®n Charles Albert Calmette y el veterinario Camille Gu¨¦rin.

Partiendo de la inoculaci¨®n en los pacientes del microbio vivo y debilitado de la tuberculosis bovina, se demostr¨® que pod¨ªa generar anticuerpos en humanos, pero con limitaciones: solo protege de las formas m¨¢s graves a los ni?os, no a adultos, y tampoco funciona contra la forma m¨¢s com¨²n de la enfermedad, la pulmonar. Pese a que la investigaci¨®n por encontrar una sustituta mejor nunca se ha detenido, cien a?os despu¨¦s a¨²n no se ha hallado un reemplazo y la tuberculosis se ha convertido en la infecci¨®n que m¨¢s muertes provoca en el mundo ¨Ccon excepci¨®n del 2020 por la covid-19¨C, con 1,4 millones de fallecidos en el ¨²ltimo a?o. En los ¨²ltimos dos siglos ha causado m¨¢s de mil millones de v¨ªctimas.

Si bien las comparaciones son odiosas, es inevitable hacerlas despu¨¦s de ver la movilizaci¨®n que se ha llevado a cabo para hallar un remedio contra la covid-19, con al menos 82 desarrollos en fase cl¨ªnica en solo un a?o. Mientras, para la tuberculosis existen entre 10 y 15 tras un siglo de investigaci¨®n. ¡°Despu¨¦s de mucho tiempo estamos empezando a tener opciones que, si superan las fases finales de los ensayos cl¨ªnicos, deber¨ªan estar disponibles en cinco o seis a?os. La cuesti¨®n ahora es, con la experiencia que hemos obtenido con la covid-19, ver qu¨¦ hace falta para que la de la tuberculosis siga por el mismo camino¡±, se pregunta Cesar Ugarte-Gil, epidemi¨®logo del Instituto de Medicina Tropical de la Universidad Peruana Cayetano Heredia.

Aunque pueda parecer poco, este es el momento de la Historia en el que hay m¨¢s investigaciones en curso gracias al progresivo aumento de la financiaci¨®n y a la visibilidad internacional pero a¨²n insuficiente para acabar con esta enfermedad end¨¦mica, advierte Alberto Garc¨ªa-Basteiro, epidemi¨®logo e investigador en el Instituto de Salud Global de Barcelona (IS Global). La Organizaci¨®n Mundial de la Salud se ha marcado como meta para 2050 su erradicaci¨®n, aunque las tendencias actuales apuntan a que este objetivo no se va a conseguir. Mientras, la b¨²squeda de una nueva vacuna avanza lentamente.

Las dos apuestas ganadoras

Asegura el doctor Ugarte que, si tuviera que apostar, lo har¨ªa por dos prometedoras vacunas, y una de ellas es espa?ola. Se trata de la MTBVAC, la ¨²nica que utiliza el bacilo vivo y atenuado de Mycobacterium tuberculosis y que ha sido dise?ada siguiendo el m¨¦todo del creador de estos f¨¢rmacos, Louis Pasteur, en el siglo XIX: se trata de una bacteria a la que se le han quitado los genes que la convierten en peligrosa. Esta ha sido dise?ada por el grupo de investigaci¨®n gen¨¦tica del doctor Carlos Mart¨ªn Monta?¨¦s, de la Universidad de Zaragoza, y Brigitte Gicquel del Institut Pasteur de Par¨ªs, y desarrollada por los laboratorios Biofabri.

La investigaci¨®n comenz¨® hace 20 a?os, se hizo una primera prueba de seguridad en adultos en Suiza y en 2015 se prob¨® a mayor escala en Sud¨¢frica, uno de los pa¨ªses m¨¢s end¨¦micos, demostrando que es igual de segura que la BCG. Actualmente, el equipo de investigaci¨®n acaba de finalizar la fase IIA de su ensayo cl¨ªnico, realizado en 99 beb¨¦s en el pa¨ªs africano; en septiembre la finaliz¨® en otros 144 adultos.

En jerga cient¨ªfica, la fase I es para evaluar la seguridad, y en la II se analiza la inmunogenicidad, es decir, la capacidad que tiene un ant¨ªgeno de activar el sistema inmunitario e inducir una respuesta inmune. Aunque a¨²n quedan unos meses por delante para obtener resultados definitivos, estos se prev¨¦n optimistas a juicio de Esteban Rodr¨ªguez, CEO de Biofabri. ¡°La impresi¨®n es que [la vacuna] es enormemente segura. Hemos visto que tanto en adultos como ni?os, incluso con dosis de 10 elevado a s [es decir, inyectar cien mil g¨¦rmenes de una sola vez en una persona] se ha demostrado segura¡±, celebra Rodr¨ªguez.

Un estudio en macados ha demostrado por primera vez que la vacuna espa?ola protege de la infecci¨®n por v¨ªa respiratoria, la m¨¢s com¨²n, y que lo hace mejor que la BCG

Pero hay otro hallazgo igual de importante: ¡°Tambi¨¦n hemos visto que los par¨¢metros de inmunogenicidad se repiten en todos los individuos¡±, a?ade. Estos resultados, adem¨¢s, deben leerse teniendo en cuenta otro estudio de la MTBVAC en macacos, que tienen una inmunidad parecida a la de los humanos, y que fue publicado en enero de 2021 en la revista cient¨ªfica NPJ-Vaccines. Este ha demostrado, por primera vez, que la espa?ola protege de la infecci¨®n por v¨ªa respiratoria, la m¨¢s com¨²n, y que lo hace mejor que la BCG. ¡°Lo que se ha visto es que los par¨¢metros de los macacos vacunados con la MTBVAC son equivalentes a los que hemos observado en los ni?os y en los adultos, con lo que esto nos est¨¢ indicando que, por primera vez, se est¨¢n observando correlaciones de protecci¨®n en la enfermedad de tuberculosis, esto es muy importante¡±, celebra el CEO de Biofabri.

¡°El estudio de los macacos para nosotros es blanco y en botella, y por eso estamos muy ilusionados con que el estudio de eficacia va a funcionar¡±, manifiesta el doctor Carlos Mart¨ªn, en referencia a la siguiente fase de esta investigaci¨®n. ¡°Ahora tenemos que definir la dosis correcta para la vacuna; esperamos que dentro de seis meses, cuando tengamos los datos, se pueda determinar¡±. Los resultados de la fase III tardar¨¢n en concluirse unos cinco o seis a?os: ¡°Tenemos que pensar entre uno o dos a?os hasta que se desarrolle la enfermedad y que luego solo de un 5 a un 10% de los individuos va a desarrollarla¡±, indica el microbi¨®logo.

La vacuna M72 ha demostrado un 54% de protecci¨®n contra la enfermedad de tuberculosis pulmonar activa

La de fabricaci¨®n espa?ola no es la ¨²nica vacuna prometedora. En el plantel existe otra que hace un a?o anunci¨® que hab¨ªa superado varias fases de desarrollo cl¨ªnico en humanos, la llamada M72, de los laboratorios GSK y apoyada por la Fundaci¨®n Gates. Los ¨²ltimos resultados, publicados en diciembre de 2019, revelaron que en los 3.289 adultos infectados en Sud¨¢frica, Kenia y Zambia, un 54% de protecci¨®n quedaron protegidos contra la tuberculosis pulmonar activa. A pesar de que son resultados esperanzadores, Garc¨ªa-Basteiro advierte: ¡°El estudio dice que toda la eficacia se encontr¨® en los casos en Sud¨¢frica, porque en los otros dos pa¨ªses demostr¨® protecci¨®n, con lo cual hay que tener cautela y esperar el resultado de la siguiente fases del desarrollo cl¨ªnico, la III¡±. Coincide el doctor C¨¦sar Ugarte: ¡°Tenemos que ver c¨®mo se comporta en un ensayo cl¨ªnico grande porque, aunque un 54% de protecci¨®n es suficiente para lo que se pide, obviamente deseas un poco m¨¢s¡±.

?Qu¨¦ falta para lograr una nueva vacuna?

La lentitud en la b¨²squeda de una vacuna mejor se explica por factores como la falta de fondos, asegura Garc¨ªa-Basteiro. ¡°Si tuvi¨¦ramos suficiente dinero, habr¨ªa muchos m¨¢s candidatos y muchos m¨¢s ensayos que pudieran llegar a identificar uno que realmente fuera muy prometedor¡±. De hecho, en el D¨ªa Mundial de la Tuberculosis, que se celebra este 24 de marzo, la OMS ha vuelto a insistir en la necesidad de invertir como m¨ªnimo 13.000 millones de d¨®lares cada a?o para poner fin a la enfermedad, as¨ª como destinar al menos otros 2.000 millones en investigaci¨®n para obtener mejores conocimientos cient¨ªficos, mejores herramientas y mejores resultados.

M¨ªriam Al¨ªa, experta en vacunaci¨®n de M¨¦dicos Sin Fronteras, coincide con Garc¨ªa-Basteiro en la falta de financiaci¨®n y pide algo m¨¢s: mejores mecanismos de colaboraci¨®n con los pa¨ªses de alta prevalencia, porque las vacunas deben probarse en donde la enfermedad sea m¨¢s frecuente. ¡°Tambi¨¦n hace falta que sirvan para quien se enferma m¨¢s y sufre mayor mortalidad, que son los pacientes con VIH y otras enfermedades cr¨®nicas, y que sean de f¨¢cil aplicaci¨®n, que protejan de todas las formas de tuberculosis posibles, sobre todo las severas. Y, si es posible ¨Cfinaliza¨C que sean vacunas termoestables y baratas para facilitar transportarlas a los pa¨ªses de destino¡±.

El segundo factor que complica encontrar una inmunizaci¨®n mejor es la naturaleza del bacilo: ¡°A nivel t¨¦cnico es dif¨ªcil probar los f¨¢rmacos contra la tuberculosis en los ensayos cl¨ªnicos pues tienes que esperar a que alguien desarrolle la enfermedad, cuando estos episodios no son tan frecuentes¡± indica Garc¨ªa-Basteiro. Uno de los factores que juega en contra de los investigadores es que la tuberculosis es una enfermedad que tarda mucho tiempo en generar s¨ªntomas, y que, adem¨¢s, solo alrededor del 5% de quienes poseen el bacilo en su organismo acaba desarrollando la infecci¨®n. ¡°Necesitas estudios muy caros porque tienes que seguir a una poblaci¨®n en la que la incidencia puede ser, en el mejor de los casos, de un 1%. Imagina los miles de participantes que tienes que incluir para poder comparar un grupo de vacuna con un grupo de placebo¡±, advierte.

Antigua, pero no mala

Mientras, la BCG se sigue usando y es, principalmente, porque no hay otra. De hecho, es obligatorio inyectarla a los reci¨¦n nacidos en todos los pa¨ªses donde la incidencia es alta. ¡°Solo no se pone en Australia, Europa salvo Portugal y Estados Unidos¡±, apunta el doctor Mart¨ªn. No obstante, existen otras razones valiosas: ¡°Se ha visto que tiene efectos inespec¨ªficos sobre otras enfermedades, como la lepra, y tambi¨¦n ha habido muchos estudios que muestran que hace un refuerzo del sistema inmunol¨®gico contra infecciones, sobre todo respiratorias¡±, a?ade Al¨ªa, de MSF. Incluso cuando apareci¨® la covid-19 hubo algunos estudios para ver si la BCG pod¨ªa proteger, dado que se observ¨® una correlaci¨®n entre los pa¨ªses que la inoculan y tasas menores de infecci¨®n del nuevo coronavirus, aunque luego se ha comprobado que no era nada relevante.

Carlos Mart¨ªn va m¨¢s all¨¢: ¡°La BCG se utiliza en tratamientos de c¨¢ncer de vejiga, y el a?o pasado demostramos con el Instituto de Salud Carlos III que en ratones proteg¨ªa contra el neumococo¡±, recuerda. ¡°Tambi¨¦n hemos publicado en la revista EBiomedicine que mejora la inmunidad de la vacuna DTP contra la difteria, el t¨¦tanos y la tosferina¡±. Se refiere a una investigaci¨®n que ha comprobado que en los pa¨ªses donde se han combinado ambas inmunizaciones ha habido hasta diez veces menos de incidencia de tosferina que en aquellos donde no se pone la antituberculosa.

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