Un equipo internacional mejora el tratamiento de la tuberculosis m¨¢s resistente y mortal

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Hace apenas a?o y medio, los pacientes de la peor tuberculosis, la que resiste a la mayor¨ªa de los medicamentos, dieron con un nuevo r¨¦gimen de tres f¨¢rmacos, llamado BPaL, que consegu¨ªa hasta un 90% de efectividad en solo seis meses; todo un salto teniendo en cuenta que, hasta entonces, menos de la mitad de quienes contra¨ªan esta enfermedad en su versi¨®n m¨¢s complicada se curaba y los tratamientos se alargaban hasta dos a?os. Sin embargo, la cura ten¨ªa un inconveniente: los efectos secundarios causados por uno de los tres compuestos. Ahora, los mismos investigadores que validaron esta f¨®rmula han hallado la manera de mantener las mismas tasas de ¨¦xito, pero reduciendo esos da?os colaterales. Los resultados se presentan la semana que viene en la 11? Conferencia Mundial del Sida, que este a?o se organiza de forma virtual debido a la covid-19.

Los resultados de ZeNix, un ensayo cl¨ªnico de fase 3 que se ha llevado a cabo en Georgia, Moldavia, Rusia y Sud¨¢frica durante los ¨²ltimos dos a?os, han revelado que el tratamiento BPaL sigue siendo eficaz contra cepas altamente resistentes a los medicamentos cuando se baja la dosis de linezolid, el f¨¢rmaco responsable de la mayor¨ªa de consecuencias adversas. Y que estos, adem¨¢s, se reducen considerablemente. La investigaci¨®n ha sido liderada por Francesca Conradie, de la universidad Witwatersrand de Johannesburgo, y financiada por TB Alliance, una organizaci¨®n sin ¨¢nimo de lucro que desarrolla nuevos medicamentos contra la tuberculosis.

Desde Sud¨¢frica, la doctora Conradie comenta por tel¨¦fono este nuevo paso. ¡°Lo m¨¢s fascinante es que hemos tenido casi la misma tasa de ¨¦xito que antes. Nueve de cada diez personas completaron el tratamiento satisfactoriamente, lo que significa que seis meses despu¨¦s de haber finalizado con la medicaci¨®n, estaban sanos¡±, celebra. ¡°Esper¨¢bamos curar a casi la mitad y tuvimos una curaci¨®n del 90%. E incluso con las dosis m¨¢s bajas encontramos que los efectos secundarios tambi¨¦n hab¨ªan disminuido¡±.

Este hallazgo es una esperanza en la lucha contra un problema de salud p¨²blica que va en aumento. Si exceptuamos la covid-19, la tuberculosis es la enfermedad infecciosa m¨¢s letal del mundo desde hace d¨¦cadas: solo en 2019 caus¨® 1,4 millones de muertes pese a que en su variedad m¨¢s simple es una dolencia curable con medicamentos de primera l¨ªnea. Si estos se toman correctamente, pueden hacerla desaparecer en unos seis meses, sin que su salud apenas se resienta y evitando que el paciente contagie desde casi el principio del tratamiento.

No obstante, existen cepas de la bacteria, Mycobacterium tuberculosis, que resisten a las cuatro familias de antibi¨®ticos m¨¢s potentes que se han utilizado para combatirla: isoniazida, rifampicina, fluoroquinolonas e inyectables. Aqu¨ª es donde empiezan los problemas de verdad.

Se estima que en 2019 hab¨ªa 465.000 casos de resistencia a la rifampicina, el que sigue siendo el f¨¢rmaco m¨¢s eficaz para luchar contra esta enfermedad, seg¨²n el ¨²ltimo informe de la Organizaci¨®n Mundial de la Salud. De estas, alrededor de 39.500 se contagiaron de la denominada tuberculosis extensamente resistente, notificada ya en 131 pa¨ªses seg¨²n TB Alliance, y no respondieron a ning¨²n f¨¢rmaco. La mortalidad entre los afectados es alta: solo el 43% se llega a recuperar, dicen los datos de la OMS.

Uno de los obst¨¢culos para sanar es la dificultad de seguir el tratamiento: tradicionalmente, la duraci¨®n t¨ªpica variaba de 18 meses a m¨¢s de dos a?os en los que el paciente hab¨ªa de ingerir hasta 40 pastillas diarias, muchas de ellas mal toleradas, y ponerse dolorosas inyecciones que conllevaban un devastador da?o para la salud: sordera, problemas neurol¨®gicos, de visi¨®n e insuficiencia renal entre los principales. De hecho, hasta el 45% de quienes siguen este r¨¦gimen tan agresivo presenta eventos adversos de moderados a graves.

Se estima que en 2019 hab¨ªa 465.000 casos de resistencia a la rifampicina, el que sigue siendo el f¨¢rmaco m¨¢s eficaz para luchar contra esta enfermedad

En este contexto se comenz¨® a trabajar en el ensayo cl¨ªnico NixTB, el antecesor de ZeNix. Este estudio se realiz¨® en Sud¨¢frica con un grupo de 109 participantes a los que se les suministr¨® el r¨¦gimen BPaL, llamado as¨ª por las siglas de los compuestos: la bedaquilina, el pretomanid y el linezolid. Los dos primeros fueron aprobados en 2018 y 2019, convirti¨¦ndose en los primeros en admitirse contra esta enfermedad en m¨¢s de medio siglo. El ensayo cl¨ªnico demostr¨® la eficacia de este tratamiento suministrado durante seis hasta nueve meses, un 89% se cur¨® y en un tiempo mucho menor que el que se manejaba hasta entonces.

Con esta perspectiva, el tratamiento BPaL fue un ¨¦xito para quienes se ven las caras a diario con esta versi¨®n tan combativa de la infecci¨®n, como el doctor Jos¨¦ Antonio Caminero, de la Unidad de Tuberculosis del Servicio de Neumolog¨ªa del Hospital Universitario de Gran Canaria-Doctor Negr¨ªn. ¡°Nos hac¨ªa falta una publicaci¨®n como esta, es una publicaci¨®n maestra y las nuevas perspectivas que est¨¢ abriendo nos van a cambiar por completo el tratamiento¡±, alaba el m¨¦dico, quien en 2019 public¨® un art¨ªculo en el que apostaba por reducir el n¨²mero de f¨¢rmacos y las duraciones en vista de la eficacia de los nuevos productos. ¡°Si hay f¨¢rmacos nuevos que son muy bactericidas y esterilizantes, y de los que es dif¨ªcil pensar que vaya a haber resistencias, con usar tres es suficiente¡±, asegura.

As¨ª, el 14 de agosto de 2019 el BPaL fue aprobado por la Agencia del Medicamento de Estados Unidos y ese mismo a?o la OMS tambi¨¦n lo incluy¨® en sus recomendaciones. En la actualidad ya est¨¢ en uso en EE UU y otros siete pa¨ªses han lanzado programas de investigaci¨®n, con lo que a finales de a?o se espera que se est¨¦ usando en 14, seg¨²n puntualiza por correo electr¨®nico el doctor Mel Spigelman, presidente y consejero delegado de TB Alliance. ¡°Tambi¨¦n se han obtenido aprobaciones regulatorias en la UE e India¡±, completa.

La parte no tan buena de la noticia era que el linezolid causaba problemas si se toma durante temporadas prolongadas. ¡°Todo tiene un coste y en este caso, era uno de los compuestos, el linezolid. Encontramos bastantes impactos secundarios, principalmente relacionados con neuropat¨ªas¡±, explica Conradie. En la misma l¨ªnea se pronuncia Caminero: ¡°Ya criticamos abiertamente que 1.200 miligramos al d¨ªa de linezolid era excesivo. Esa dosis puede ser necesaria para bacterias que crecen muy r¨¢pido, como los estafilococos, pero no para la tuberculosis. Con esa cantidad, al cabo de dos a cuatro meses, el 85 o 90% de los pacientes siente efectos adversos¡±.

Las consecuencias menos preocupantes son las n¨¢useas y los v¨®mitos, que aparecen en las primeras cuatro a ocho semanas y se controlan f¨¢cilmente tomando la medicaci¨®n durante las comidas o con un protector g¨¢strico. Tambi¨¦n pueden producirse una mielosupresi¨®n: bajadas de gl¨®bulos rojos, blancos y plaquetas, pero esto tambi¨¦n se soluciona reduciendo las dosis o haciendo una transfusi¨®n de sangre. No obstante, hay otros da?os que pueden llegar a ser graves, irreversibles e impedir la vida diaria. ¡°El que m¨¢s nos preocupa aparece despu¨¦s de tres o cuatro meses y son las neuropat¨ªas, incluida la neuritis ¨®ptica: el paciente puede quedar con una falta de visi¨®n permanente o con espasmos, quemaz¨®n y hormigueo en las extremidades que le durar¨¢n para siempre; pierde calidad de vida¡±, explica Caminero. En el estudio anterior, el NixTB, un 81% de los participantes sufri¨® neuropat¨ªas y un 48% padeci¨® mielosupresi¨®n.

De aqu¨ª la importancia de los hallazgos del estudio ZeNix que se presentan esta semana en la Conferencia Mundial del Sida. El equipo de la profesora Francesca Conradie administr¨® el mismo r¨¦gimen de bedaquilina y de pretomanid a los 181 participantes del ensayo ZeNix, pero la dosis de linezolid vari¨®: una parte la recibi¨® en la misma cantidad y tiempo que ya se aprob¨® en 2019 y con la que se curaba el 89% de personas: 1.200 miligramos durante seis meses. El segundo grupo recibi¨® esa misma dosis, pero durante dos meses; el tercero tom¨® la mitad, 600 miligramos, en seis meses, y el cuarto y ¨²ltimo tom¨® 600 miligramos en dos meses.

Lo que han revelado los resultados es que la tasa de ¨¦xito ha sido pr¨¢cticamente la misma en todos los grupos y se han reducido las neuropat¨ªas y la mielosupresi¨®n. En el caso de quienes se tomaron la dosis m¨¢s baja durante menor tiempo, estas solo se presentaron en un 13% y un 16% de los pacientes, mientras que la curaci¨®n lleg¨® al 84%.

Para Conradie, el siguiente paso ser¨¢ incorporarlo a los programas de salud, como se hizo hace a?o y medio con BPaL. En el caso de Sud¨¢frica, cuyo programa nacional contra la enfermedad es de los m¨¢s avanzados del mundo, este r¨¦gimen de f¨¢rmacos se implement¨® muy r¨¢pido, seg¨²n la doctora. ¡°Creo que dentro de un mes despu¨¦s de que se publiquen estos resultados podremos comenzar a administrar las dosis m¨¢s bajas. Obviamente, cualquier decisi¨®n que se tome se tiene que hacer de forma muy cuidadosa porque si este r¨¦gimen falla, realmente tenemos muy pocos otros tratamientos, tenemos que asegurarnos de que estamos obteniendo el punto ¨®ptimo de la dosis correcta¡±, enfatiza la autora del ZeNix.

TB Alliance, por su parte, est¨¢ trabajando para promover nuevos reg¨ªmenes que puedan usarse para tratar a todos los pacientes de una forma ¡°breve, segura, eficaz y asequible¡±, anota Spigelman. ¡°Hemos desarrollado un plan de investigaci¨®n pedi¨¢trico para el uso de pretomanid. Tambi¨¦n estamos en comunicaci¨®n con las autoridades reguladoras y con la OMS para asegurarnos de que la evidencia cl¨ªnica m¨¢s reciente pueda ayudar a la formulaci¨®n de pol¨ªticas¡±, completa.

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