As¨ª ha logrado la tuberculosis ser m¨¢s fuerte que su principal tratamiento

En la lucha contra la resistencia a antibi¨®ticos necesitamos usar todas las herramientas que tenemos a nuestro alcance, de forma similar a c¨®mo la Reina Roja y Alicia necesitaban correr cuanto daban de s¨ª para quedarse en el mismo sitio.

Nos hemos acostumbrado tanto a los antibi¨®ticos que es dif¨ªcil imaginar una era posterior a los mismos en la que no podamos emplearlos. Pero la resistencia a estos medicamentos es cada vez m¨¢s habitual entre bacterias pat¨®genas. Adem¨¢s, el desarrollo de otros nuevos se ha ralentizado enormemente.

En este contexto, la pandemia de SARS-CoV-2 nos ha proporcionado una muestra de lo peligroso que es no tener con qu¨¦ tratar las enfermedades infecciosas. Por eso, la farmacoresistencia se ha convertido en uno de los principales problemas de salud p¨²blica actualmente.

Para combatirla, las t¨¦cnicas de gen¨¦tica funcional (que consisten en determinar la funci¨®n de los genes) son una de nuestras armas m¨¢s potentes. Nos permiten entender los mecanismos que causan las resistencias y qu¨¦ podemos hacer para evitar su aparici¨®n. Ahora, con la llegada de las t¨¦cnicas de secuenciaci¨®n masiva, podemos usarlas en todo el genoma.

Las bacterias plantan cara al tratamiento contra la tuberculosis

Este es tambi¨¦n un problema cada vez m¨¢s acuciante en la lucha contra la tuberculosis. Cada a?o se infecta medio mill¨®n de personas con tuberculosis multirresistente. Solo un tercio recibe el tratamiento adecuado y menos del 60 % de los tratados se curan completamente. Esto entorpece la erradicaci¨®n de la enfermedad, que progresa a un ritmo inferior a lo deseable.

La mayor¨ªa de tratamientos antituberculosos que se utilizan hoy en d¨ªa llevan emple¨¢ndose desde hace d¨¦cadas, por lo que ya tenemos cierto conocimiento sobre las bases gen¨¦ticas de la resistencia para muchos de ellos. Sin embargo, necesitamos m¨¢s informaci¨®n sobre c¨®mo se adquiere dicha resistencia y si hay formas de volver a sensibilizar las cepas resistentes.

Por otro lado, se est¨¢n empezando a introducir otros antibi¨®ticos de desarrollo m¨¢s reciente y sabemos muy poco sobre c¨®mo la bacteria adquiere resistencia a los mismos. Por eso, necesitamos tambi¨¦n trabajar con ellos para encontrar informaci¨®n sobre la arquitectura gen¨¦tica de la resistencia a estos antibi¨®ticos de manera sistem¨¢tica.

Resistencia a uno de los principales antibi¨®ticos: la isoniazida

En este escenario, en la Unidad de Gen¨®mica de la Tuberculosis del Instituto de Biomedicina de Valencia hemos desarrollado una metodolog¨ªa de b¨²squeda de nuevos genes asociados a la resistencia a uno de los dos antibi¨®ticos principales contra la tuberculosis: la isoniazida.

Adem¨¢s de su importancia cl¨ªnica, la isoniazida es ideal para este tipo de estudio porque en hasta un 15% de las bacterias aisladas resistentes la mutaci¨®n causante no est¨¢ clara o se desconoce completamente.

Para ganar la batalla a las bacterias multirresistentes tenemos que dise?ar tratamientos que maximicen el impacto y alarguen la vida ¨²til de los antibi¨®ticos

Concretamente, en algunos casos no se encuentran mutaciones en ninguno de los genes de resistencia conocidos, por lo que es posible encontrar nuevos candidatos.

Adem¨¢s, al ser un antibi¨®tico tan ampliamente utilizado, existen miles de aislados resistentes de los que conocemos su secuencia gen¨®mica completa. Esto es importante porque podremos validar nuestros candidatos mediante datos procedentes de muestras cl¨ªnicas.

Conocer en profundidad cada gen para poder modificarlos

Para ello, se ha dise?ado un estudio pensando en dos objetivos principales: por un lado, ser capaces de encontrar determinantes de resistencia que fueran m¨¢s all¨¢ de los que ya se conoc¨ªan; por otro, usar el experimento como una prueba de concepto para determinar si se podr¨ªan aplicar a nuevos antibi¨®ticos. Para llevar a cabo tales estrategias se han combinado dos t¨¦cnicas: gen¨®mica funcional y asociaci¨®n filogen¨¦tica.

La gen¨®mica funcional, como ve¨ªamos al principio, consiste en determinar la funci¨®n de todos los genes en el genoma. En el caso que nos ocupa, se ha hecho a base insertar un fragmento de ADN en cada gen de forma individualizada, de forma que lo interrumpe e impide que se pueda expresar.

Esta bacteria con el gen inutilizado ha crecido en presencia del antibi¨®tico y ha sido posible ver el efecto. Con este experimento, se ha hallado una lista de genes capaces de modificar la resistencia a isoniazida de la bacteria.

?Cu¨¢les son los genes responsables de la resistencia?

A continuaci¨®n, se han comprobado cu¨¢les de estos genes estaban asociados a cambios en resistencia a isoniazida en aislados cl¨ªnicos. Para ello, se emple¨® la segunda t¨¦cnica: asociaci¨®n filogen¨¦tica. Esta consiste en reconstruir el ¨¢rbol evolutivo para una base de datos de miles de aislados y mirar en qu¨¦ genes de nuestra lista aparec¨ªan mutaciones de forma asociadas con la aparici¨®n de resistencias. As¨ª se extrajo una lista final de genes que estamos muy seguros que est¨¢n implicados en la resistencia a isoniazida.

Esta es una t¨¦cnica muy potente porque permite encontrar genes que afectan a la resistencia a un antibi¨®tico aunque no sepamos ni la funci¨®n del gen ni el mecanismo de acci¨®n del antibi¨®tico. Por eso es ideal para estudiar los mecanismos de resistencia a nuevos antibi¨®ticos.

Adem¨¢s, es oportuna para comparar entre varios antibi¨®ticos y ver posibles patrones de resistencia cruzada, lo cual nos da una informaci¨®n muy valiosa a la hora de dise?ar nuevos tratamientos en combinaci¨®n.

Finalmente, esta t¨¦cnica se puede usar para buscar nuevas dianas de tratamiento para amplificar la acci¨®n del antibi¨®tico y prevenir la aparici¨®n de resistencias.

En definitiva, si queremos ganarle la batalla a las bacterias multirresistentes tenemos que aprender a poner en valor este tipo de herramientas, diseccionar los mecanismos de acci¨®n y resistencia de los antibi¨®ticos y utilizar esta informaci¨®n para dise?ar tratamientos que maximicen el impacto y alarguen la vida ¨²til de los antibi¨®ticos. Nos va el futuro en ello.

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