Las defensas naturales del cerebro lastran los avances de la ciencia contra sus tumores

La ciencia asedia a los tumores cerebrales: los investigadores buscan la manera de combatir las c¨¦lulas malignas, hacen malabares para llevar los f¨¢rmacos al cerebro e indagan c¨®mo detectar precozmente signos de alerta. No han cejado en su empe?o, pero los resultados de los ¨²ltimos a?os son poco alentadores y el pron¨®stico, tanto para tumores primarios como para met¨¢stasis en esa zona, suele ser desfavorable. En esa traves¨ªa cient¨ªfica contra el c¨¢ncer en el cerebro, todos los vientos soplan en contra: es un ¨®rgano de dif¨ªcil acceso, los tumores ah¨ª no suelen dar s¨ªntomas hasta que est¨¢n muy avanzados y, cuando toca administrar f¨¢rmacos para parar la proliferaci¨®n de c¨¦lulas tumorales, los cient¨ªficos chocan con la barrera hematoencef¨¢lica, una especie de muro vascular que dificulta el acceso de medicamentos al cerebro.

Los tumores cerebrales son poco frecuentes. Seg¨²n la Sociedad Espa?ola de Oncolog¨ªa M¨¦dica (SEOM), los tumores que nacen en el sistema nervioso central (tumores primarios) representan el 2% de todo el c¨¢ncer en adultos y hasta un 15% de los de ni?os menores de 15 a?os. Pero tambi¨¦n hay met¨¢stasis cerebrales, que es la diseminaci¨®n en el cerebro de tumores iniciados en otras partes del cuerpo: acaban apareciendo en casi la mitad de los pacientes con un tipo concreto de c¨¢ncer de pulm¨®n, tambi¨¦n lo sufren entre el 15% y el 25% de las mujeres con un tumor primario de mama y entre el 5% y el 20% de las personas que sufren melanoma.

?scar Gonz¨¢lez, de 40 a?os, lleva desde 2013 batallando con un glioma con mutaci¨®n en el gen IDH, un tipo de tumor cerebral. Fue una noche, durante su jornada de trabajo en una papelera de Tarragona, cuando el c¨¢ncer se manifest¨® en forma de un extra?o desmayo. Ah¨ª empez¨® un periplo de hospitales, pruebas, diagn¨®sticos y una retah¨ªla de tratamientos y operaciones: una intervenci¨®n, radioterapia, antiepil¨¦pticos, otra cirug¨ªa, cuatro quimioterapias, corticoides y, desde 2018, un f¨¢rmaco dirigido contra una mutaci¨®n espec¨ªfica que se encuentra en su tumor. ¡°Siempre he tenido y tengo el tumor¡±, relata Gonz¨¢lez, pero, despu¨¦s de los sucesivos fracasos terap¨¦uticos, el ¨²ltimo tratamiento, al que accedi¨® a trav¨¦s de un ensayo cl¨ªnico, ha resultado ¡°maravilloso¡±, dice: ¡°Pasas de prepararte para lo peor, a ver que vas a mejor y que el tumor se reduce un 60%¡±.

Su onc¨®loga en Vall d¡¯Hebron, Mar¨ªa Vieito, explica que ese tratamiento era ¡°la ¨²ltima opci¨®n, el ¨²ltimo cartucho¡± y est¨¢ funcionando: ¡°Lo que queda del tumor es muy residual y vete a saber si es tumor o no, pero no suelen desaparecer [del todo]. Este tipo de f¨¢rmaco bloquea una v¨ªa de crecimiento importante para los tumores cerebrales y te¨®ricamente, si dejas de bloquear la v¨ªa y queda alguna c¨¦lula tumoral, puede volver a recaer¡±. Gonz¨¢lez seguir¨¢ con el tratamiento. Por si acaso.

Tumores heterog¨¦neos

Cada tumor tiene su propia historia. ¡°Hay una heterogeneidad tumoral muy fuerte: cada uno es diferente, tiene mutaciones distintas y cambia para adaptarse al nicho donde se encuentra¡±, avanza Joan Seoane, profesor investigador ICREA y codirector del Programa de Investigaci¨®n Precl¨ªnica y Traslacional del Vall d¡¯Hebron Institut d¡¯Oncologia (VHIO). No es lo mismo un tumor cerebral primario que una met¨¢stasis; tampoco es igual en ni?os que en adultos j¨®venes o ancianos; nada tiene nada que ver un glioma con mutaci¨®n en IDH, con el que los pacientes pueden vivir muchos a?os, con un glioblastoma, que es de los tumores cerebrales m¨¢s agresivos y tiene una esperanza de vida media de 15 meses.

En lo ¨²nico que coinciden, eso s¨ª, es en la complejidad del abordaje terap¨¦utico por las ¡°caracter¨ªsticas especiales¡± del cerebro, apunta Mar¨ªa Mart¨ªnez, presidenta del Grupo Espa?ol de Investigaci¨®n en Neurooncolog¨ªa: ¡°El cerebro est¨¢ dise?ado como algo a proteger, como un santuario, y eso hace dif¨ªcil acceder a ¨¦l y que le llegue tratamiento¡±.

Por su importancia vital, como central de operaciones del cuerpo humano, el cerebro est¨¢ muy protegido del exterior. ¡°Tiene que estarlo¡±, insiste Manuel Valiente, jefe del Grupo de Met¨¢stasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO). De ¨¦l dependen funciones esenciales para el buen funcionamiento del organismo y si falla ¨¦l, falla casi todo. Pero la contrapartida de ese aislamiento protector es que, cuando pintan bastos y aparece un tumor en ese ¨®rgano, su abordaje terap¨¦utico es una odisea. ¡°La barrera hematoencef¨¢lica protege para que no entren t¨®xicos porque el cerebro tiene una capacidad regenerativa casi nula. Ese es el precio a pagar para que no se da?en las neuronas. Pero desde el punto de vista terap¨¦utico, hay una cuesti¨®n no resuelta: quieren meter f¨¢rmacos y no entran bien¡±, explica Valiente.

La barrera hematoencef¨¢lica la forman las c¨¦lulas de los vasos sangu¨ªneos del cerebro, que est¨¢n muy unidas entre ellas y dificultan el paso de compuestos que est¨¢n en la sangre, apunta Seoane: ¡°Puedes tener un f¨¢rmaco que, a lo mejor, funciona en el tumor en el pulm¨®n o en el melanoma, pero no funciona tan bien en la met¨¢stasis del cerebro porque el f¨¢rmaco no llega all¨ª¡±.

Uno de los focos de la investigaci¨®n cient¨ªfica est¨¢, precisamente, en buscar un veh¨ªculo que atraviese esa barrera, pero no hay una bala de plata. Seoane y su equipo han encontrado un compuesto prometedor en este campo para melanoma metast¨¢sico cerebral con unas mutaciones espec¨ªficas: en un estudio precl¨ªnico publicado en la revista Cancer Research, ha constatado que C1a, un inhibidor del gen BRAF, puede cruzar este muro vascular y penetrar en el cerebro. Tambi¨¦n se est¨¢ probando con ultrasonidos, apunta Valiente, para hacer entrar los medicamentos.

Dif¨ªcil acceso quir¨²rgico

A las dificultades para hacer llegar terapias contra el tumor se suma tambi¨¦n que el cerebro es una zona de dif¨ªcil acceso quir¨²rgico, asume Mart¨ªnez, que es tambi¨¦n onc¨®loga en el Hospital del Mar de Barcelona: ¡°No podemos hacer un abordaje quir¨²rgico como nos gustar¨ªa. La localizaci¨®n es dif¨ªcil e incluso cuando encontramos tumores peque?os por casualidad, ya han infiltrado en el par¨¦nquima [el tejido funcional del cerebro], lo que hace muy dif¨ªcil la resecci¨®n completa: en otras partes del cuerpo, el tumor suele ser una bola redonda y cuando operas, dejas los m¨¢rgenes limpios; pero en el cerebro, estas c¨¦lulas malignas se meten dentro del tejido cerebral, tienen como ramificaciones que crecen por las v¨ªas del cerebro¡±.

Las c¨¦lulas cancer¨ªgenas de tumores cerebrales primarios, explica Valiente, tienen adem¨¢s una ¡°grand¨ªsima plasticidad, tienen m¨¢s capacidad para desarrollar resistencias¡± y los tumores son muy heterog¨¦neos, lo que va ligado a la dificultad de abordaje de la masa cancerosa. Todo juega en contra.

Tampoco ayuda la falta de herramientas de diagn¨®stico precoz. Los tumores primarios de cerebro no suelen dar met¨¢stasis fuera de esa zona, pero se detectan cuando los s¨ªntomas cl¨ªnicos son evidentes. ¡°Muchos son indolentes y como el cerebro no duele, va creciendo hasta que te da una afectaci¨®n¡±, apunta Seoane. Una crisis epil¨¦ptica, p¨¦rdidas de fuerza o alteraciones de car¨¢cter, pueden ser la se?al de alerta, pero cuando salen a la luz, el tumor ya suele estar avanzado.

La biopsia l¨ªquida de l¨ªquido cefalorraqu¨ªdeo permite detectar c¨¦lulas tumorales del cerebro a trav¨¦s de una muestra de esta sustancia, que se extrae a trav¨¦s de una punci¨®n lumbar. Permite diagnosticar y analizar molecularmente ese tumor, incluso. Pero la t¨¦cnica es m¨¢s compleja que un an¨¢lisis de sangre y no se puede usar para cribados poblacionales, sostiene Valiente: ¡°Es una extracci¨®n quir¨²rgica. No se puede plantear un screening poblacional con ella¡±.

El arsenal terap¨¦utico es, en cualquier caso, muy limitado. ¡°El tratamiento est¨¢ndar es, primero, intentar hacer la resecci¨®n quir¨²rgica posible y luego, radioterapia y quimioterapia con temozolamida, que lo hacemos desde hace 15 a?os. Sabemos mucho de la biolog¨ªa de las dianas terap¨¦uticas, vemos evidencias en fase I y II, pero llegamos a la fase III y fracasamos. La clave ser¨¢ la combinaci¨®n de terapias dirigidas e inmunoterapia¡±, augura Mart¨ªnez.

Investigaci¨®n cient¨ªfica

Pero la inmunoterapia, que ha revolucionado la oncolog¨ªa, no acaba de cuajar en las neoplasias cerebrales, sobre todo en los tumores primarios, porque est¨¢n ¡°encerrados dentro del cerebro¡±, dice Valiente, y apenas hay presencia de c¨¦lulas inmunitarias en su ambiente. ¡°En las met¨¢stasis, hay m¨¢s infiltraci¨®n de las c¨¦lulas inmunitarias y son m¨¢s candidatas a inmunoterapia: se ha visto que ha funcionado cuando estas met¨¢stasis est¨¢n empezando a crecer, cuando no son cl¨ªnicamente relevantes. Pero cuando dan s¨ªntomas, la inmunoterapia ya no funciona tan bien. Creemos que hay c¨¦lulas que est¨¢n protegiendo al tumor cuando crece¡±, apunta. Su grupo del CNIO investiga c¨®mo bloquear esa inmunosupresi¨®n local.

La medicina de precisi¨®n, con tratamientos dirigidos a cada paciente, se impone en la oncolog¨ªa, pero en tumores cerebrales queda mucho por hacer, admite Valiente: ¡°El glioblastoma es el m¨¢s frecuente y el m¨¢s letal. Es una caja negra en oncolog¨ªa. Llevamos 15 a?os con el mismo tratamiento y no se ha avanzado mucho¡±. Y en met¨¢stasis cerebrales, si bien ha habido algo m¨¢s de avance terap¨¦utico ¡ªun 15% responden a f¨¢rmacos dirigidos¡ª, tambi¨¦n mantiene un mal pron¨®stico. ¡°Las met¨¢stasis siguen siendo una lacra y no sabemos tratar bien a estos pacientes¡±, lamenta el investigador del CNIO.

Dadas las circunstancias de salida, cada peque?o avance cient¨ªfico es un gran ¨¦xito. Seoane y su equipo acaban de publicar en la revista Molecular Cancer Therapeutics resultados prometedores en fases precl¨ªnicas con un f¨¢rmaco inmunoter¨¢pico contra los glioblastomas que tienen una mutaci¨®n espec¨ªfica en el gen EGFR (presente en el 25% de este tipo de tumores cerebrales): en muestras in vivo e in vitro de tumores de pacientes, los investigadores han demostrado que un anticuerpo bioespec¨ªfico, que ayudan a reclutar c¨¦lulas del sistema inmune para que ataquen a las tumorales, logra una regresi¨®n del glioblastoma. La terapia todav¨ªa est¨¢ en fases muy iniciales, pero los cient¨ªficos ya est¨¢ reclutando pacientes para iniciar un ensayo cl¨ªnico en fase I.

Mart¨ªnez celebra tambi¨¦n que se est¨¢n investigando radiof¨¢rmacos, que son como veh¨ªculos que llevan la mol¨¦cula radiactiva y liberan la sustancia en el cerebro. Tambi¨¦n hay en fase de estudio terapias dirigidas contra mutaciones concretas y combinaciones de quimio y radioterapia con otros medicamentos. Incluso hay un estudio que combina canabinoides, apunta: ¡°La clave es conocer m¨¢s la resistencia intr¨ªnseca y adquirida del tumor¡±, resuelve la onc¨®loga del Hospital del Mar. Valiente, por su parte, reclama ¡°m¨¢s recursos en investigaci¨®n¡±, pero admite m¨¢s inter¨¦s que antes en este campo: ¡°Parece que en met¨¢stasis cerebral van apareciendo cosas poco a poco. Hist¨®ricamente, por ejemplo, los pacientes con met¨¢stasis cerebral eran considerados un estadio final y se exclu¨ªan de los ensayos, por lo que hay muchos f¨¢rmacos que no sabemos si funcionan y no se ha probado¡±.

Los expertos consultados son optimistas. ¡°Estamos empezando a ara?ar la periferia de los tumores cerebrales. Est¨¢n empezando a entrar las terapias dirigidas en ¨¢reas de los tumores cerebrales que son m¨¢s minoritarias, como pueden ser los tumores cerebrales pedi¨¢tricos¡±, celebra Vieito. Seoane apuesta por explorar el papel del sistema inmune, profundizar en ¡°el conocimiento del enemigo en detalle¡± ¡ªsu metabolismo, sus resistencias y la interacci¨®n con su ambiente y el sistema inmune, por ejemplo¡ª y seguir buscando f¨¢rmacos espec¨ªficos: ¡°No vamos a tratar todos los tumores [a la vez], pero peque?as poblaciones s¨ª que podremos¡±.

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