C¨¢ncer de p¨¢ncreas, el agresivo tumor con el que la ciencia sigue tropezando

Lo llaman el ¡°asesino silencioso¡±: sabe esconderse bien, sortea la artiller¨ªa para neutralizarlo y cuando da la cara, suele ser demasiado tarde. El c¨¢ncer de p¨¢ncreas es el tumor m¨¢s letal: la esperanza de vida en el momento del diagn¨®stico no llega a los cinco meses y apenas el 7% de los pacientes sobreviven a los cinco a?os. En los ¨²ltimos 40 a?os, los avances cient¨ªficos han sido irregulares, con m¨¢s tropiezos que fortuna, y apenas se ha logrado mejorar el pron¨®stico y la supervivencia. Es la piedra en el zapato de los investigadores, admite N¨²ria Malats, jefa del Grupo de Epidemiolog¨ªa Gen¨¦tica y Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO), que lleva 15 a?os buscando factores de riesgo: ¡°El c¨¢ncer de p¨¢ncreas mata a los pacientes y tambi¨¦n la carrera investigadora de los cient¨ªficos, aunque este escenario est¨¢ cambiando¡±, apunta. Sin mecanismos de detecci¨®n precoz y con la mayor¨ªa de diagn¨®sticos en estadios avanzados de la enfermedad, la quimioterapia sigue siendo la gran arma de combate de un tumor que a¨²n se resiste a los envites de la prometedora inmunoterapia y otros tratamientos dirigidos.

Mar¨ªa Bel¨¦n Villalonga, de 56 a?os, sabe de buena tinta que la ciencia no descansa. En una revisi¨®n m¨¦dica rutinaria en octubre de 2019 le detectaron un tumor de p¨¢ncreas y ya entr¨® en un ensayo cl¨ªnico con quimioterapia para reducir la neoplasia; tras medio a?o de tratamiento, el tumor se redujo y pudo operarse: le extirparon tres cuartas partes del p¨¢ncreas. Pero tres meses despu¨¦s de la intervenci¨®n, apareci¨® una met¨¢stasis en el h¨ªgado. Y vuelta a empezar: ¡°Hice dos ensayos de inmunoterapia que duraron dos meses cada uno, pero en mi caso no funcion¨®. Pasamos a la quimioterapia, que tampoco funcion¨® y ahora hemos pasado a otra quimio que coincide con la primera y se ha producido reacci¨®n positiva de paralizar esta met¨¢stasis¡±, explica la mujer, que reside en Ibiza, pero est¨¢ siendo tratada en el Hospital Vall d¡¯Hebron de Barcelona. Antigua directiva de banca, ahora lleva una vida ¡°tranquila¡± y solo aspira a ¡°cronificar el tumor¡±. Conf¨ªa ¡°en ellos¡±, los m¨¦dicos, dice mirando a su onc¨®loga, Teresa Macarulla.

Si la pugna entre la ciencia y el c¨¢ncer de p¨¢ncreas fuese una partida de naipes, el tumor tendr¨ªa las mejores cartas de la baraja en la primera mano: para empezar, porque el ¨®rgano est¨¢ ubicado en una zona del abdomen que cuesta ver y es poco accesible. Tampoco hay m¨¦todos de cribado para detectar precozmente la neoplasia y no ayuda la propia naturaleza del tumor, que tiene tendencia a diseminarse con rapidez por otros ¨®rganos.

Atrincheradas en las profundidades del abdomen, las c¨¦lulas tumorales del p¨¢ncreas crecen protegidas por el estroma, una masa fibrosa que rodea al tumor, se comunica con ¨¦l y funciona como barrera f¨ªsica contra los f¨¢rmacos y el propio sistema inmune. Macarulla, investigadora principal del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del Vall d¡¯Hebron Institut d¡¯Oncologia (VHIO), explica que cuando las c¨¦lulas inflamatorias del cuerpo detectan las tumorales y van a eliminarlas ¡°al llegar al estroma, no pueden pasar¡±. Y no solo eso: ¡°Las c¨¦lulas tumorales liberan c¨¦lulas inmunosupresoras, que crean como un silencio inmunitario y el tumor queda totalmente protegido y no pueden atacarlo¡±, a?ade la onc¨®loga.

La sintomatolog¨ªa, por otro lado, suele ser inespec¨ªfica (amarilleamiento de la piel, p¨¦rdida de peso o apetito, problemas gastrointestinales, dolor de espalda...), no hay se?ales de alerta y cuando se detecta, el c¨¢ncer acostumbra a estar avanzado. Seg¨²n la Uni¨®n Europea de Gastroenterolog¨ªa (UEG), en el momento del diagn¨®stico, el 80% de los pacientes tienen tumores en estadios incurables (localmente avanzados o con met¨¢stasis) y en el 20% restante solo la cirug¨ªa puede ser potencialmente curativa, aunque 8 de cada 10 tienen reca¨ªdas. Es una enfermedad ¡°sist¨¦mica y diseminada desde el origen¡±, explica Javier Gallego, miembro de la junta directiva de la Sociedad Espa?ola de Oncolog¨ªa M¨¦dica (SEOM): ¡°Este tumor tiene un comportamiento particular: diagnosticamos pacientes con enfermedad operable, pero ya ha afectado a ¨®rganos de forma silente, est¨¢ oculto y se vuelve a reproducir¡±.

A pesar de tener todas las cartas en contra, la comunidad cient¨ªfica no ceja en su empe?o. Pero los ¨¦xitos ¡ªque los ha habido¡ª, son, por ahora, muy modestos. Por ejemplo, el equipo de Macarulla lider¨® un estudio que abri¨® en 2019 la puerta a la medicina personalizada en el c¨¢ncer de p¨¢ncreas: en un subgrupo espec¨ªfico de pacientes con c¨¢ncer metast¨¢sico y una mutaci¨®n gen¨¦tica determinada, un f¨¢rmaco (el olaparib) dirigido contra las c¨¦lulas tumorales mejoraba la supervivencia tras el tratamiento con quimioterapia. Fue el primer paso, aunque solo un 7% de los pacientes con c¨¢ncer de p¨¢ncreas podr¨ªan beneficiarse de esta terapia. ¡°Desde 2019 no hemos tenido m¨¢s estudios positivos que nos cambien el est¨¢ndar de tratamiento. De ah¨ª la importancia de seguir investigando¡±, apunta Macarulla.

Un estudio sobre las predicciones del c¨¢ncer para 2021 alertaba de que, si bien la mortalidad global por c¨¢ncer est¨¢ cayendo, en tumores de p¨¢ncreas urge un ¡°enfoque espec¨ªfico¡± porque la tasa en este caso est¨¢ estancada. De hecho, si bien su incidencia no es muy alta (del 2,7% en Espa?a, frente al 12% de mama), es el tercero m¨¢s mortal, seg¨²n la SEOM. Un informe de la UEG apunta que la tasa de fallecidos por c¨¢ncer de p¨¢ncreas entre 1990 y 2016 subi¨® un 5%, mientras que los decesos por tumores de mama, pulm¨®n o colon bajaron un 25%, un 20% y un 14% respectivamente.

La inmunoterapia, que estimula al propio sistema inmune para que reconozca y ataque las c¨¦lulas tumorales, ha sido la revoluci¨®n de la ¨²ltima d¨¦cada contra el c¨¢ncer, pero en el de p¨¢ncreas no acaba de cuajar, admite la onc¨®loga del VHIO. Por el estroma y el ambiente tumoral que repele al sistema inmune: ¡°Por mucho que t¨² estimules las c¨¦lulas del sistema inmune para que ataquen el tumor, si no pueden llegar y hay un ambiente que las rechaza, no puedes hacer nada. Primero hay que romper este ambiente¡±. Por ahora, solo los pacientes con determinadas particularidades en su genoma son susceptibles de beneficiarse de la inmunoterapia, aunque el equipo de Macarulla ha participado en un estudio que, de forma preliminar y a falta de constatar los resultados en ensayos m¨¢s amplios, ha encontrado resultados positivos en la combinaci¨®n de dos inmunoterapias y un tipo determinado de quimioterapia en otros grupos de enfermos.

Investigaci¨®n compleja

No es f¨¢cil investigar el c¨¢ncer de p¨¢ncreas. Hay muchos factores que juegan en contra, asume Carmen Guerra, investigadora de c¨¢ncer de p¨¢ncreas del Grupo de Oncolog¨ªa Experimental en el equipo de Mariano Barbacid, en el CNIO: ¡°Debido a la baja incidencia, no se ha estudiado tanto como otros tumores. Adem¨¢s, es un ¨®rgano con el que es muy dif¨ªcil de trabajar porque se degrada r¨¢pidamente. Faltan tambi¨¦n grupos que trabajen en esta patolog¨ªa y la financiaci¨®n, por supuesto, es otro problema: los estudios son muy costosos¡±, enumera. Su equipo logr¨® hace un par de a?os acabar con los tumores en la mitad de sus ratones sin grandes efectos secundarios al eliminar dos genes (EGFR y Raf1), pero apunta que el problema ¡°es que no existen inhibidores espec¨ªficos contra Raf1 para poder ensayar esta estrategia en pacientes¡± y tambi¨¦n est¨¢n ¡°tratando de entender por qu¨¦ en el otro 50% de los ratones progresa en ausencia de estos genes¡±.

Los investigadores contin¨²an trabajando en varios frentes. Empezando por la detecci¨®n precoz. Los expertos quieren afinar los factores de riesgo ¡ªaparte de los comunes a otros tumores, como el tabaquismo, la obesidad o la diabetes¡ª para buscar poblaciones especialmente vulnerables. El equipo de Malats, por ejemplo, est¨¢ centrado en definir las poblaciones de riesgo y dise?a un algoritmo de marcadores epidemiol¨®gicos: ¡°En tres a?os esperamos tener este primer perfil y que la poblaci¨®n general puede usar una app para medir su nivel de riesgo¡±. La investigadora ha identificado tambi¨¦n una firma de 27 microorganismos en el microbioma que puede ayudar a la detecci¨®n precoz del c¨¢ncer de p¨¢ncreas.

No hay sistemas de cribado, pero se van dando pasos. El equipo de Pilar Navarro, coordinadora del Grupo de Nuevas Dianas Moleculares del C¨¢ncer del Instituto de Investigaciones M¨¦dicas del Hospital del Mar, acaba de descubrir una prote¨ªna (AXL) que se expresa a niveles altos en c¨¢ncer de p¨¢ncreas y puede servir de biomarcador. Ser¨ªa, explica Navarro, una primera alerta, porque esta prote¨ªna se libera en la sangre y se puede detectar con un an¨¢lisis.

Tambi¨¦n el estroma sigue siendo una l¨ªnea de investigaci¨®n. Mar¨ªa Abad, del VHIO, estudia su comunicaci¨®n a trav¨¦s de las prote¨ªnas con las c¨¦lulas tumorales: ¡°Estamos intentando identificar si hay prote¨ªnas clave que usan los tumores para comunicarse con el estroma y metastizarse¡±.

Los investigadores no desisten tampoco de introducir la medicina personalizada, tanto para estratificar subgrupos de pacientes como para encontrar f¨¢rmacos dirigidos, apunta Andr¨¦s Mu?oz, onc¨®logo de la Unidad de Tumores Digestivos del Gregorio Mara?¨®n de Madrid. ¡°Los perfiles moleculares son la clave porque hay mucha diversidad¡±, apunta el experto, que participa en varios ensayos con inmunoterapias, inhibidores de prote¨ªnas y combinaciones de quimioterapias con otros f¨¢rmacos. Guerra, por su parte, explica que se est¨¢ viviendo ¡°un momento emocionante en el desarrollo de inhibidores contra mutaciones espec¨ªficas del oncogen KRAS, que es el iniciador del 90% de estos tumores¡±. Todav¨ªa no se ha logrado inhibirlo, pero Macarulla confirma que se han dado los primeros pasos.

M¨¢s recursos

Los cient¨ªficos reclaman m¨¢s recursos para seguir investigando. Un informe de la UEG alertaba en 2018 que, pese a ser el tercer tumor m¨¢s asesino de Europa, el c¨¢ncer de p¨¢ncreas solo recibe el 2% de los fondos dedicados a investigaci¨®n oncol¨®gica.

Y tambi¨¦n piden menos trabas burocr¨¢ticas. Por ejemplo, con el olaparib del ensayo de Macarulla: la Agencia Europea del Medicamento le ha dado luz verde, pero en Espa?a no se ha aprobado su uso. ¡°Mientras no haya aprobaci¨®n del ministerio, podemos pedir usos especiales, con m¨¢s tr¨¢mites administrativos y m¨¢s dificultades en unos hospitales que en otros. En el c¨¢ncer de p¨¢ncreas no nos podemos permitir no tener estos f¨¢rmacos aprobados: me da igual que el beneficio sea solo en un 4% de la poblaci¨®n porque no tenemos tantas alternativas y los pacientes necesitan armas; si no les das un arma para luchar, siempre va a ganar el tumor¡±, protesta Macarulla.

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