Las claves para alargar la vida se esconden en el microbio que nos da la cerveza o el vino

Thomas Johnson demostr¨® hace m¨¢s de tres d¨¦cadas que la modificaci¨®n de un solo gen ¡ªel age-1¡ª incrementaba la vida de gusanos C. elegans hasta un 60%. Pese a la enorme distancia evolutiva que nos separa de ellos, los mecanismos ¨²tiles para la supervivencia saltan de rama en rama del ¨¢rbol de la vida y se conservan en los genomas de multitud de especies, incluidos los humanos. Lo que funciona en un gusano o un rat¨®n, o incluso en una levadura, no tiene por qu¨¦ no funcionar tambi¨¦n en nosotros. Pero los resultados manipulando la esperanza de vida de estos parientes remotos alienta la b¨²squeda de modificaciones gen¨¦ticas en busca de una juventud menos breve.

Hace tres a?os, un grupo de investigadores de la Universidad de California en San Diego (UCSD) encontr¨® un mecanismo esencial en el proceso de envejecimiento de un hongo unicelular que nos acompa?a, al menos, desde el origen de la civilizaci¨®n. La levadura Saccharomyces cerevisiae, con la que se hace pan, cerveza o vino, sigue una de dos direcciones en su camino hacia la muerte. La mitad de estas c¨¦lulas envejecen cuando su ADN pierde estabilidad; y la otra mitad, con el deterioro de las mitocondrias, una estructura que proporciona energ¨ªa a la c¨¦lula. Pero no se estropean de las dos formas a la vez.

Los mismos investigadores de la UCSD, liderados por Nan Hao, explican ahora en un art¨ªculo que publica la revista Science c¨®mo han creado una especie de interruptor que, manipulando dos reguladores de la actividad de los genes, cambia el sentido del envejecimiento celular. Del deterioro del ADN al de las mitocondrias y viceversa, ese mecanismo mantiene a las c¨¦lulas de la levadura de la cerveza en un equilibrio entre sus rutas hacia el ocaso. De un modo parecido a un termostato, en el que cuando se alcanza una temperatura superior se enciende el refrigerador y cuando se llega a un l¨ªmite inferior se introduce calor, aqu¨ª se aplica la biolog¨ªa sint¨¦tica para introducir un sistema similar. Con lo que se conoce como oscilador gen¨¦tico, las c¨¦lulas cambian su forma de envejecer cuando han avanzado demasiado en uno de los dos sentidos. Con este juego de equilibrios, han prolongado su existencia hasta un 80%, un nuevo r¨¦cord mundial de la biolog¨ªa, y los investigadores plantean que este tipo de osciladores podr¨ªan servir para ralentizar el camino hacia la muerte que comienza cada vez que aparece una c¨¦lula. Tambi¨¦n las del cuerpo humano.

Ralentizar el envejecimiento

Ahora los autores pretenden ¡°identificar los circuitos gen¨¦ticos regulatorios subyacentes al envejecimiento en varios tipos de c¨¦lulas humanas y aplicar esta estrategia de ingenier¨ªa para modificarlas y ralentizar su envejecimiento¡±, explica Nan Hao, autor principal del estudio y codirector del Instituto de Biolog¨ªa Sint¨¦tica de la UCSD. ¡°Si funciona, intentaremos hacer lo mismo en c¨¦lulas dentro de animales vivos, como ratones¡±, a?ade. Hao reconoce que la ingenier¨ªa gen¨¦tica ¡°requiere m¨¢s tiempo en las c¨¦lulas humanas y los circuitos que regulan los genes son, a menudo, m¨¢s complicados¡±, contin¨²a. ¡°Necesitaremos m¨¢s tiempo y recursos para probar estas ideas y estrategias, pero no creo que haya nada fundamental que nos impida hacerlo¡±, concluye.

Carlos L¨®pez Ot¨ªn, investigador de la Universidad de Oviedo y experto en envejecimiento, reconoce el valor del estudio de estos investigadores que, como otros antes, han utilizado ¡°modelos simples para tratar de entender la colosal y fascinante complejidad de la vida¡±. ¡°Puede parecer extra?o que de un organismo unicelular podamos aprender lecciones sobre el efecto del paso del tiempo en nuestros cuerpos formados por muchos billones de c¨¦lulas de m¨¢s de 200 tipos distintos. Pero, no debemos olvidar una frase m¨ªtica del gran Jacques Monod, Nobel de Medicina por descubrir las primeras claves de la regulaci¨®n g¨¦nica en bacterias: ¡®Lo que es v¨¢lido para una bacteria, lo es tambi¨¦n para un elefante¡±, contin¨²a. ¡°Sin embargo, ¡ªcuestiona¡ª, su extrapolaci¨®n a c¨¦lulas humanas y a nuestra vida cotidiana parece todav¨ªa lejana¡±.

¡°Los organismos unicelulares [como la levadura empleada en este experimento] son naturalmente ego¨ªstas, su principal objetivo es dividirse: el sue?o de una bacteria o de una levadura es crear otras iguales que ellas¡±, explica L¨®pez Ot¨ªn. Este ¡°ego¨ªsmo celular es un prop¨®sito que nuestras altruistas y solidarias c¨¦lulas rechazan¡± y solo lo adoptan si al acumular da?os moleculares se transforman y se convierten en tumorales. ¡°Por eso, en humanos no es suficiente con evitar a toda costa que las c¨¦lulas envejezcan y se logre extender la longevidad. El precio de estas estrategias tan publicitadas y anheladas por algunos puede ser el desarrollo de graves patolog¨ªas, incluyendo tumores malignos, capaces de adelgazar la longevidad humana de manera muy considerable¡±, prosigue L¨®pez Ot¨ªn.

Para el cient¨ªfico, la pregunta que surge ante estos resultados es: si la evoluci¨®n pod¨ªa haber creado un oscilador semejante al creado por estos autores modificando solo dos genes, ?por qu¨¦ no ha sucedido desde la aparici¨®n de la vida hace m¨¢s de 3.500 millones de a?os? Para entender el motivo de esta carencia y comprender los costes de extender la longevidad, L¨®pez Ot¨ªn propone realizar un experimento en el que se permitiera competir a las levaduras portadoras de los genes modificados con las correspondientes levaduras normales ¡°para analizar si alguna de las cepas se impone selectivamente con el paso del tiempo en distintas condiciones¡±. Adem¨¢s, plantea crear otros tipos de osciladores, no para extender innecesariamente la longevidad, sino con el af¨¢n de mantener la homeostasis, nuestro imprescindible equilibrio interno. ¡°Ello podr¨ªa contribuir a mejorar nuestra salud, algo que me parece un prop¨®sito m¨¢s sensato y asequible que aspirar a improbables sue?os de inmortalidad¡±, concluye.

Para Jordi Garc¨ªa Ojalvo, investigador de la Universitat Pompeu Fabra de Barcelona y colaborador de Michael Elowitz, creador del primer oscilador gen¨¦tico sint¨¦tico, cree que, ¡°m¨¢s all¨¢ de las aplicaciones que puedan tener los resultados de este estudio, que podr¨ªan llegar dentro de muchos a?os, lo m¨¢s interesante es que demuestra c¨®mo la biolog¨ªa sint¨¦tica se puede utilizar para entender c¨®mo funcionan y c¨®mo envejecen los organismos, nos ayuda a ir al l¨ªmite en ese conocimiento¡±. ¡°El envejecimiento en c¨¦lulas humanas o en un organismo completo es muy complicado, pero todas las c¨¦lulas de la Tierra tienen 20 amino¨¢cidos y los mismos cuatro ¨¢cidos nucleicos¡±, a?ade. ¡°Lo que aprendamos de estas c¨¦lulas, adem¨¢s de muy interesante, podr¨¢ ser ¨²til para buscar aplicaciones muchos a?os despu¨¦s¡±, resume.

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