En busca del elixir de la juventud: as¨ª avanza la carrera cient¨ªfica contra el envejecimiento

Hay un animal que es casi inmortal. Nunca envejece. Con apenas un cent¨ªmetro de tama?o, la hidra es un diminuto invertebrado de agua dulce amarrado a una juventud eterna. Lo descubri¨® en 1998 Daniel Mart¨ªnez, profesor de Biolog¨ªa Molecular en la Universidad Pomona de California, cuando intentaba probar justo lo contrario: ¡°Decid¨ª empezar experimentos con la hidra con la idea de que iba a demostrar que envejec¨ªa porque todos los animales envejec¨ªan. Pero, despu¨¦s de cuatro a?os, no hab¨ªa mortalidad. Y para un bicho chiquitito, como la hidra, es mucho. Las cosas chiquitas viven semanas, pero no a?os¡±, reflexiona. El dogma establecido de la muerte inexorable de los seres vivos se tambaleaba en las entra?as de la min¨²scula hidra y acaparaba la atenci¨®n de la comunidad cient¨ªfica: c¨®mo era posible, qu¨¦ ten¨ªa de especial y, lo m¨¢s importante, ?podr¨ªa suceder en otros animales, como los humanos?

La explicaci¨®n de esa eterna juventud de la hidra est¨¢ en su cuerpo, ¡°hecho totalmente de c¨¦lulas madre¡±, explica Mart¨ªnez: el animal se regenera a s¨ª mismo sin cesar. Algo, adelanta, impensable en el ser humano: ¡°Nosotros no nos podemos permitir que todo nuestro cuerpo sea de c¨¦lulas madre porque necesitamos ¨®rganos: como somos tan grandes, no podemos absorber alimentos a trav¨¦s de la piel, necesitamos un sistema para ingerir alimentos y luego llevarlos a todo el cuerpo. La formaci¨®n de ¨®rganos requiere que nuestras c¨¦lulas se diferencien y eso hace que pierdan su capacidad de reproducci¨®n; cuando la vuelven a ganar, tenemos c¨¢nceres. As¨ª que, una vez que deciden que se van a diferenciar, tenemos un gran control para que no se reproduzcan. Si no pasa eso, tenemos problemas¡±, resume este bi¨®logo argentino afincado en California. En s¨ªntesis, nuestra propia complejidad es la que nos mata.

El experto rechaza de plano que sea posible mantener joven al ser humano de forma indefinida, como sucede con la hidra. Pero s¨ª admite que los hallazgos en este animal pueden ayudar a desentra?ar los mecanismos moleculares del envejecimiento en humanos, una de las grandes expediciones que libra la comunidad cient¨ªfica desde hace varias d¨¦cadas y, en los ¨²ltimos a?os, con m¨¢s ah¨ªnco.

El hallazgo de Shinya Yamanaka en 2006, que demostr¨® la posibilidad de rebobinar c¨¦lulas adultas a etapas embrionarias, revolucion¨® la ciencia del envejecimiento. Y aunque este mecanismo est¨¢ lejos de llegar a los humanos, la comunidad cient¨ªfica no ceja en su empe?o para frenar la vejez, a la que est¨¢n asociadas diversas enfermedades, como el c¨¢ncer o el alzh¨¦imer. Con la bala de la reprogramaci¨®n celular y otras f¨®rmulas para atajar los mecanismos asociados a la decrepitud celular, los cient¨ªficos buscan c¨®mo neutralizar o revertir estos procesos. Pero avisan: no seremos inmortales ¡ªde hecho, siempre podremos morir, aunque sea de forma accidental¡ª. El objetivo es envejecer con salud.

El ser humano lleva d¨¦cadas ganando a?os de vida: las mejoras sanitarias y la aparici¨®n de antibi¨®ticos y vacunas han recortado la mortalidad por delante y por detr¨¢s hasta tener una esperanza de vida en el mundo de 73 a?os (en 1960, era de 53). En Espa?a, estas cifras suben a los 80 para los hombres y los 85 a?os para las mujeres. Y siguen al alza mientras la comunidad cient¨ªfica debate si hay un l¨ªmite: un estudio de 1996 pon¨ªa el techo en los 120, mientras que otra investigaci¨®n de 2016 apuntaba que la longevidad m¨¢s all¨¢ de los 125 a?os es improbable. La persona m¨¢s longeva del mundo fue Jeanne Calment, una mujer francesa que falleci¨® en 1997 con 122 a?os y cinco meses.

Pura Mu?oz-C¨¢noves, profesora ICREA, catedr¨¢tica de Medicina y Ciencias de la Vida de la Universidad Pompeu Fabra (UPF) e investigadora del Centro Nacional de Investigaciones Cardiol¨®gicas, asegura que la vida media seguir¨¢ aumentando, pero no eternamente. ¡°Al paso que vamos, con el ¨ªmpetu que tiene la investigaci¨®n, el envejecimiento se retrasar¨¢ m¨¢s, pero somos mortales. Alg¨²n d¨ªa vamos a morir. La idea es que los a?os que vivamos sean con m¨¢s calidad, con salud¡±, explica esta experta en biolog¨ªa celular. De hecho, recuerda, si bien ha crecido la vida media, el techo ¡ªlos 122 a?os de Calment¡ª no se ha alargado. ¡°M¨¢s que alargar el m¨¢ximo, se intentar¨¢ que los de 80 o 90 a?os vivan m¨¢s de 100 y en buenas condiciones de salud. Los que ahora est¨¢n naciendo podr¨¢n llegar a ser centenarios¡±, augura.

Da?o en las c¨¦lulas

El envejecimiento es, en esencia, la acumulaci¨®n de da?o en las c¨¦lulas y la p¨¦rdida de su funcionamiento normal. Y los cient¨ªficos se afanan en descubrir los mecanismos moleculares que hay detr¨¢s de todo este fen¨®meno. ¡°?Por qu¨¦ se acumula el da?o [con la edad]? Porque hay m¨¢s oportunidad de que ocurra por agresiones externas, como la exposici¨®n al sol o los h¨¢bitos de vida. Y porque perdemos capacidades en los procesos de reparaci¨®n y limpieza celular¡±, sintetiza Mu?oz-C¨¢noves.

En un art¨ªculo publicado en 2013 en la revista Cell, Mar¨ªa Blasco, actual directora del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas, propon¨ªa nueve firmas moleculares del envejecimiento. En el documento, en el que tambi¨¦n participaron otros investigadores espa?oles, como Manuel Serrano o Carlos L¨®pez-Ot¨ªn, los autores desgranan, entre otras causas, la inestabilidad gen¨®mica (defectos que se acumulan en los genes con el tiempo) o la p¨¦rdida de proteostasis, que implica fallos en la eliminaci¨®n de prote¨ªnas defectuosas y al acumularse, provocan enfermedades.

Hay muchas causas tras el envejecimiento. Blasco tambi¨¦n se?ala, por ejemplo, el papel del acortamiento de los tel¨®meros, una de sus grandes l¨ªneas de investigaci¨®n. Esas estructuras, que se encuentran en las puntas de los cromosomas, se van acortando con el tiempo, a medida que las c¨¦lulas se dividen. ¡°Sabemos que cuando los tel¨®meros son muy cortos, se desencadena el envejecimiento. En ratones, si alargas los tel¨®meros, los animales viven m¨¢s¡±.

Detr¨¢s del envejecimiento tambi¨¦n est¨¢ la desregulaci¨®n del sistema sensor de nutrientes ¡ªfallos en los mecanismos que se activan en el organismo cuando hay o no comida¡ª y las alteraciones epigen¨¦ticas, que son todos esos cambios que afectan a las mol¨¦culas que se pegan e interaccionan con el ADN. Una investigaci¨®n publicada en JAMA pone el foco en causas como los ¡°cambios en las c¨¦lulas madre y progenitores que conducen a una capacidad reducida para reparar o reemplazar tejidos¡± y la ¡°inflamaci¨®n cr¨®nica de bajo grado que es est¨¦ril¡± ¡ªsin pat¨®genos conocidos que la justifiquen¡ª. Mu?oz-C¨¢noves, por su parte, pone el acento en la reducci¨®n en la capacidad de autofagia. ¡°Es como si, durante el envejecimiento, el sistema de barrido o aspirado de la suciedad, que elimina mol¨¦culas que no funcionan bien en las c¨¦lulas, se estropease y esa suciedad acabase acumul¨¢ndose¡±.

La senescencia celular es otro mecanismo m¨¢s que aviva el envejecimiento: las c¨¦lulas tienen una especie de sistema de apagado programado en el que, cuando encuentran un da?o irreparable en su interior, para protegerse, dejan de dividirse (senescencia), pero no mueren; en los tejidos envejecidos, las c¨¦lulas senescentes se acumulan y pueden liberar unos compuestos ¡°que da?an el ambiente del alrededor y producen un estado de inflamaci¨®n¡±, relata Mu?oz-C¨¢noves.

La ciencia del envejecimiento busca atajar todos estos mecanismos que, en ¨²ltima instancia, acaban provocando enfermedades. Pero todav¨ªa no hay una bala de plata. Solo intentos, apunta Mu?oz-C¨¢noves. Como los f¨¢rmacos senol¨ªticos, que son compuestos que hacen que mueran y desaparezcan esas c¨¦lulas senescentes que se acumulan en los tejidos envejecidos. ¡°Se ha visto en ensayos en ratones que usando senol¨ªticos, que eliminan las c¨¦lulas senescentes, o aumentando la capacidad de autofagia, las c¨¦lulas estar¨¢n m¨¢s limpias¡±, concreta la catedr¨¢tica de la UPF.

Contra el acortamiento de los tel¨®meros, Blasco propone activadores de la telomerasa, una enzima que hace que vuelva a crecer el ADN de los tel¨®meros, frenando, as¨ª, el envejecimiento. ¡°Al reparar los tel¨®meros, la telomerasa evita que haya tel¨®meros muy cortos en la c¨¦lula. Los tel¨®meros muy cortos provocan da?os importantes, que hacen que las c¨¦lulas o bien dejen de dividirse o bien opten por suicidarse; en ambos casos, pierden su capacidad regenerativa¡±, explican Blasco y M¨®nica Salomone en el libro Morir joven, a los 140 (Paid¨®s).

En la b¨²squeda de f¨¢rmacos, tambi¨¦n hay en marcha estudios para probar los efectos de la metformina, un conocido antidiab¨¦tico, para intentar retrasar dolencias asociadas al envejecimiento, como el c¨¢ncer o las demencias. El l¨ªder del proyecto, Nir Barzilai, director del Instituto para la Investigaci¨®n en Envejecimiento de la Escuela de Medicina Albert Einstein de Nueva York, asegur¨® a The New York Times en 2016 que el objetivo era ¡°prolongar la duraci¨®n de la salud¡±. ¡°Lo mejor que podemos esperar de la metformina son dos o tres a?os adicionales de envejecimiento saludable. Pero la pr¨®xima generaci¨®n de medicamentos ser¨¢ mucho m¨¢s potente¡±. El Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de Estados Unidos puso en marcha en 2002 el Programa de Pruebas de Intervenciones para intentar encontrar potenciales agentes efectivos contra el envejecimiento y ha localizado nueve compuestos que podr¨ªan jugar un papel para alargar la esperanza de vida.

Reprogramaci¨®n celular

La reprogramaci¨®n celular, que le vali¨® a Yamanaka el Nobel de Medicina en 2012, es otra l¨ªnea de investigaci¨®n terap¨¦utica en boga. Ya se ha probado en c¨¦lulas in vitro y con ratones. El investigador espa?ol Juan Carlos Izpisua demostr¨®, desde el Instituto Salk en Estados Unidos, que en ratones con progeria (envejecimiento prematuro), la combinaci¨®n de los llamados factores Yamanaka ¡ªla combinaci¨®n de prote¨ªnas que est¨¢n en c¨¦lulas embrionarias y son capaces de poner en marcha genes que estaban parados¡ª logra prolongarles la vida.

Los expertos, no obstante, son cautelosos. ¡°Los avances en ratones son esperanzadores y se ha visto en c¨¦lulas en cultivo en humanos. Pero es muy dif¨ªcil establecer plazos. La reprogramaci¨®n de tejidos en humanos no se puede hacer a¨²n, pero la prueba de concepto est¨¢ ah¨ª¡±, apunta Mu?oz-C¨¢noves. Blasco considera esta t¨¦cnica m¨¢s ¡°futurista¡±: ¡°Cuando t¨² reprogramas, alargas los tel¨®meros s¨ª, pero cambia la identidad de la c¨¦lula y eso es peligroso. Cuando reprogramas, le quitas la personalidad y la haces volver atr¨¢s. Y si no conoces la identidad de la c¨¦lula, no controlas lo que est¨¢ pasando. Veo lejano en el tiempo que se pueda usar¡±, sopesa.

La investigadora de la UPF asume las dificultades de esta t¨¦cnica, ¡°la m¨¢s dr¨¢stica y con los efectos m¨¢s asombrosos¡±, admite. Pero insiste en que los resultados de los estudios son ¡°alentadores¡±: ¡°En los ¨²ltimos estudios de Izpisua, reprograman c¨¦lulas controlando los factores y sin perder la identidad. No hace falta volver al estadio embrionario. Se trata de hacer un pulso controlado de tratamiento, solo unas dosis que reseteen las c¨¦lulas un poco¡±. Izpisua prob¨® los efectos de la reprogramaci¨®n parcial a largo plazo en ratones sanos y asegur¨® que ¡°conduce a efectos rejuvenecedores en diferentes tejidos, como el ri?¨®n y la piel, y a nivel del organismo¡±.

En la pr¨¢ctica, agrega Mu?oz-C¨¢noves, quiz¨¢s tampoco sea preciso reprogramar todas las c¨¦lulas. ¡°Con la vejez aparecen comorbilidades: la disfunci¨®n de un ¨®rgano importante conlleva otros problemas. Quiz¨¢s rejuveneciendo este ¨®rgano, podr¨ªamos prevenir la cascada de enfermedades sin tener que tocar el resto del organismo¡±.

Los ojos, en cualquier caso, est¨¢n puestos en el campo del rejuvenecimiento celular. Mu?oz-C¨¢noves dejar¨¢ su puesto en la UPF para incorporarse, antes de final de a?o, a Altos Lab, una nueva empresa estadounidense financiada por multimillonarios como Jeff Bezos y focalizada en desarrollar tecnolog¨ªas para frenar el envejecimiento. La compa?¨ªa ha fichado tambi¨¦n a Izpisua, Serrano y al propio Yamanaka, que est¨¢ en el consejo cient¨ªfico asesor.

Envejecer con salud

La p¨®cima m¨¢gica para rejuvenecer, sin embargo, no est¨¢ cerca ni se la espera, apuntan los expertos consultados. Salvador Aznar Benitah, jefe del laboratorio de C¨¦lulas Madre y C¨¢ncer del Instituto de Recerca Biom¨¦dica (IRB) de Barcelona, asegura que el hallazgo de Yamanaka ¡°rompi¨® el dogma b¨¢sico de que no se puede volver al estado embrionario¡±, pero advierte: ¡°Puedes reprogramar tejido envejecido para rejuvenecerlo, pero, al final, ese animal muere. No deber¨ªamos pensar en la inmortalidad¡±. Coincide Mu?oz-C¨¢noves: ¡°La juventud no ser¨¢ eterna. Habr¨¢ un envejecimiento con salud, sin achaques continuos¡±.

La inmortalidad o la eterna juventud, como la de la hidra, sigue siendo una quimera. Y para Mart¨ªnez, casi mejor as¨ª: ¡°No creo que podamos no envejecer. Es m¨¢s, si eso sucede alg¨²n d¨ªa, vamos a tener que decidir qui¨¦n quiere y qui¨¦n no quiere. A m¨ª, particularmente, no me interesar¨ªa no envejecer, la vida me parecer¨ªa demasiado aburrida si tengo todo el tiempo del mundo. Me imagino a Beethoven sabiendo que vivir¨ªa 500 a?os¡­ no s¨¦ si producir¨ªa la misma cantidad de m¨²sica espectacular que produjo¡±.

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