Un reloj biol¨®gico identifica por qu¨¦ un a?o de humano equivale a siete de perro

Aunque los humanos creamos que controlamos nuestra vida y que tenemos cierta capacidad para prolongar el tiempo que habitamos la Tierra, la programaci¨®n gen¨¦tica pone unos l¨ªmites dif¨ªciles de rebasar. Llegar a los 100 a?os es inusual y superarlos casi imposible. Aun as¨ª, es mucho m¨¢s que los cinco a?os equivalentes para un rat¨®n o los 15 para un perro. ?Por qu¨¦ unos animales viven mucho m¨¢s que otros? ?Qu¨¦ sucede cuando envejecemos? ?Es posible evitarlo? Estas preguntas est¨¢n detr¨¢s del trabajo de un gran consorcio internacional que hoy publica sus resultados en las revistas Science y Nature Aging y que, en parte, pretende ayudar a superar algunos l¨ªmites aparentemente inmutables.

El proyecto, que incluye a casi 200 investigadores de todo el mundo, est¨¢ liderado por Steve Horvath, conocido por su descubrimiento de los relojes epigen¨¦ticos. El investigador de la Universidad de California en Los ?ngeles (EE UU) propuso hace una d¨¦cada un m¨¦todo para medir la edad biol¨®gica observando la adici¨®n de marcas qu¨ªmicas en el ADN que act¨²an como interruptores y cambian la expresi¨®n de los genes. Analizar ese proceso, conocido como metilaci¨®n del ADN, que acumula cambios en los cuerpos con el envejecimiento, permite calcular la edad de un individuo con un margen de error de poco m¨¢s de tres a?os.

Para tomar perspectiva y averiguar qu¨¦ parte del envejecimiento es particular de cada especie y qu¨¦ parte es compartida por muchas, los investigadores aplicaron estos relojes de metilaci¨®n de ADN a 15.000 muestras de tejido de 348 especies de mam¨ªferos y compararon los cambios epigen¨¦ticos en regiones del genoma, conservadas durante millones de a?os de evoluci¨®n, que compartimos con los ratones o los perros. Los resultados, publicados en Science, muestran diferencias entre los animales m¨¢s longevos, que suelen ser los de mayor tama?o, y los que viven menos y m¨¢s r¨¢pido. Los largos periodos de gestaci¨®n y desarrollo de los humanos o los elefantes dan lugar a un paisaje ¡°con picos y valles prominentes¡±, en palabras de Horvath, frente a otros m¨¢s planos y menos definidos en animales como los ratones.

La posibilidad de realizar analog¨ªas es muy importante para predecir los efectos en humanos de resultados obtenidos en animales. Un estudio en ratones publicado este a?o, por ejemplo, observ¨® c¨®mo las situaciones estresantes aceleran el envejecimiento real, pero que el proceso es reversible con descanso o medicamentos como el tocilizumab, un antinflamatorio que aceler¨® la recuperaci¨®n de la edad biol¨®gica normal. Los autores, liderados por Vadim Gladyshev, profesor de la Escuela M¨¦dica de Harvard, y en el que tambi¨¦n particip¨® Horvath, creen que este tipo de t¨¦cnicas se podr¨ªan emplear para evaluar mejor la efectividad de algunos f¨¢rmacos, en particular aquellos dirigidos a paliar los da?os del paso del tiempo.

Los resultados publicados en Nature Aging refuerzan el valor de los relojes de metilaci¨®n para estimar el envejecimiento de especies con esperanzas de vida muy diferentes, desde las ef¨ªmeras ratas a las longevas ballenas. Lo mismo sucede con el c¨¢lculo del riesgo de mortalidad, algo que puede ser ¨²til para conocer el estado de salud de una persona, pero tambi¨¦n, seg¨²n explica Horvath, ¡°para la conservaci¨®n de especies en peligro¡±, como sistema para vigilar el estado de salud de los animales salvajes.

Frenar el envejecimiento

Aunque no se niega el hecho de que determinados factores ambientales aceleran el envejecimiento, los resultados de este segundo estudio refutan, seg¨²n los autores, la creencia de que el envejecimiento solo sucede como resultado del da?o celular aleatorio que se acumula con el tiempo. Los factores epigen¨¦ticos del envejecimiento, que popularmente se atribuyen a aspectos circunstanciales de la vida, como lo que se come, si se fuma o los niveles de estr¨¦s, siguen tambi¨¦n un programa predeterminado. Preguntado por la posibilidad de que el libro de instrucciones del genoma, que establece nuestro color de ojos, la estatura o cu¨¢nta hambre sentimos, tambi¨¦n defina los procesos de metilaci¨®n de cada especie, Horvath reconoce por correo electr¨®nico que ¡°a¨²n no se conoce con seguridad la respuesta¡± a si el epigenoma evoluciona por una v¨ªa y presiones selectivas separadas.

Los responsables de estos trabajos han observado tambi¨¦n c¨®mo determinadas marcas epigen¨¦ticas pueden influir desde etapas muy tempranas del desarrollo, modificando la actividad de genes que regulan la producci¨®n de c¨¦lulas madre y que fijan la esperanza de vida m¨¢xima de un individuo. En trabajos anteriores, como uno publicado en PNAS en 2022, varios de los firmantes de los art¨ªculos publicados hoy observaron algunos efectos parad¨®jicos en la relaci¨®n entre esperanza de vida y tama?o de los perros. A diferencia de la mayor parte de animales, los perros peque?os viven m¨¢s que los grandes. Esto se puede deber a que en esta especie las marcas qu¨ªmicas relacionadas con la esperanza de vida influyen tambi¨¦n en los mayores niveles de grasa en sangre de los perros grandes, para los que supone un perjuicio.

Los resultados publicados hoy suponen, por el momento, una herramienta para conocer mejor qu¨¦ pasa cuando los mam¨ªferos se hacen viejos y ser¨¢ una importante fuente de informaci¨®n para los cient¨ªficos que ven posible la prolongaci¨®n de la vida m¨¢s all¨¢ de lo ¡°programado¡± por la evoluci¨®n. Hace m¨¢s de 80 a?os, el estadounidense Clive McCay y sus colaboradores lograron prolongar en un tercio la vida de ratones reduciendo las calor¨ªas de su dieta y otros tratamientos farmacol¨®gicos han tenido ¨¦xitos similares despu¨¦s, pero nunca se han conseguido trasladar a humanos en la misma medida. La posibilidad de estudiar los motivos de las diferencias puede ayudar a comprender por qu¨¦. Horvath y otros de los firmantes de estos ¨²ltimos an¨¢lisis trabajan ahora para Altos Labs, una empresa financiada por magnates como Jeff Bezos y Yuri Milner, que ofrece jugosas remuneraciones a los mejores investigadores del envejecimiento con el objetivo de combatirlo. Derribando, si es necesario, los muros construidos durante millones de a?os de historia evolutiva.

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