Un modelo de coraz¨®n con c¨¦lulas madre resuelve el enigma de una enfermedad familiar con dos caras

Olalla Rad¨ªo y su hermano Esteban llevan en sus genes las huellas de la misma enfermedad: una cardiomiopat¨ªa hipertr¨®fica, la m¨¢s com¨²n de las afecciones card¨ªacas hereditarias. Pero lejos de seguir el mismo camino, la dolencia que ambos padecen ha mostrado dos caras bien distintas: mientras sigue invisible y asintom¨¢tica para Olalla, se ha presentado ante Esteban de la forma m¨¢s severa e incapacitante.

Ahora la ciencia ha alumbrado la causa de esa carambola. Gracias a los experimentos con un modelo de coraz¨®n hecho con c¨¦lulas madre de los hermanos, investigadores del Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Bellvitge (Idibell) y de la Unidad de Cardiopat¨ªas Familiares del Hospital de A Coru?a (CHUAC), han descubierto que una variaci¨®n gen¨¦tica adicional en la enfermedad de Esteban es la responsable de que, en su caso, la cardiopat¨ªa se exprese con m¨¢s dureza.

La cardiomiopat¨ªa hipertr¨®fica de estos hermanos de O Grove (Pontevedra) dio la cara cuando Esteban, con apenas 15 a?os, empez¨® a encontrarse mal y un electrocardiograma revel¨® que ¡°hab¨ªa algo raro¡±, seg¨²n cuenta ¨¦l mismo. Los estudios posteriores constataron que, efectivamente, padec¨ªa la enfermedad, que supone un engrosamiento del m¨²sculo que rodea al coraz¨®n (miocardio) y puede dificultar la salida de la sangre del ¨®rgano. La familia se hizo tambi¨¦n las pruebas gen¨¦ticas y tanto su hermana Olalla como su padre tuvieron el mismo diagn¨®stico. Solo el hermano mayor se salv¨® de esta herencia.

La enfermedad, que afecta a una de cada 500 personas, es muy compleja, con manifestaciones distintas y muchas variantes gen¨¦ticas asociadas. ¡°Hay pacientes que pueden estar asintom¨¢ticos y otros a los que les puede producir una miocardiopat¨ªa hipertr¨®fica obstructiva: el grosor est¨¢ aumentado y se estrecha el lugar por donde tiene que salir la sangre del coraz¨®n. La persona tiene fatiga, dolor tor¨¢cico o s¨ªncope. Y es la causa m¨¢s com¨²n de muerte s¨²bita en deportistas¡±, expone Roberto Barriales, coordinador de la Unidad de Cardiopat¨ªas Familiares del CHUAC y m¨¦dico de los hermanos Rad¨ªo.

Esteban, que hoy tiene 41 a?os, cuenta que en su caso, hasta bien entrada la veintena no empez¨® a presentar los s¨ªntomas m¨¢s graves y, con los a?os, la cosa ha ido m¨¢s. ¡°Sent¨ªa fatiga, que me cansaba, me mareaba¡­ Pero hasta que hace siete u ocho a?os no me empezaron a dar arritmias, hice una vida m¨¢s o menos normal. Entre 2014 y 2019 lo pas¨¦ mal porque el coraz¨®n va perdiendo juventud y empezaba a notar palpitaciones y malestar¡±, relata.

Barriales explica que la miocardiopat¨ªa hipertr¨®fica es una enfermedad familiar, que cada paciente tiene un 50% de probabilidad de transmitir a sus descendientes: ¡°Hay diferentes variantes gen¨¦ticas patog¨¦nicas, distintos g¨¦nes implicados. En el 60% de los casos identificamos la variante gen¨¦tica de la enfermedad y esto es muy bueno porque ayuda al pron¨®stico y a hacer seguimiento a la familia¡±. Tambi¨¦n puede ocurrir, admite el m¨¦dico, ¡°que se haya heredado la variante y no se vaya a desarrollar la enfermedad. Puedes ser un portador sano de una variante, pero puedes transmitirla a tus descendientes. ?Por qu¨¦? La variabilidad intrafamiliar es algo que se est¨¢ estudiando y puede haber otra variante en otro gen que te hace modular la enfermedad. Puede que necesites m¨¢s de una variante patog¨¦nica¡±.

Las manifestaciones tan diferentes de la enfermedad en esta familia gallega siempre llamaron la atenci¨®n de sus m¨¦dicos. ¡°Esteban ten¨ªa un fenotipo severo y su hermana y su padre, una forma muy leve. Esteban ten¨ªa mucha hipertrofia, arritmias ventriculares malignas, fatiga¡­¡±, recuerda Barriales. De hecho, tuvieron que ponerle un desfibrilador autom¨¢tico implantable (DAI) para restablecerle el ritmo card¨ªaco normal cuando sufr¨ªa alguna arritmia. ¡°A mi hermano el DAI le salv¨® la vida. No se enter¨®, pensaba que era un s¨ªncope, pero no. Lleva seis a?os de vida regalada por el DAI¡±, relata Olalla, que tiene ahora 43 a?os y la enfermedad, en su caso, sigue sin dar la cara. ¡°Yo no he tenido ning¨²n tipo de s¨ªntoma. Pero como mi descendencia ten¨ªa el 50% de posibilidades de tener la enfermedad, hice el diagn¨®stico gen¨¦tico preimplantacional y mi hija ya est¨¢ libre gen¨¦ticamente de esto¡±, cuenta aliviada. La hija de Esteban tampoco tiene la enfermedad.

En busca de variantes gen¨¦ticas individuales

Barriales rememora cuando el doctor ?ngel Raya, coordinador del Programa de Medicina Regenerativa del Idibell, lo contact¨® en busca de pacientes con las mismas caracter¨ªsticas de los hermanos; es decir, portadores de la misma mutaci¨®n que causa la enfermedad pero con manifestaciones diferentes de la dolencia. La intenci¨®n de los cient¨ªficos era encontrar las variantes gen¨¦ticas individuales responsables de cada una de las manifestaciones patol¨®gicas. Y los hermanos se lanzaron de cabeza al estudio: ¡°Nosotros siempre nos prestamos a todo. Lo hice por la confianza ciega en todo el equipo [de Barriales]. Gracias a ellos, tenemos supercontrolada una enfermedad grave¡±, expone Olalla.

La idea era usar un modelo de coraz¨®n, con c¨¦lulas madre procedentes de Esteban y Olalla, para dar una explicaci¨®n a todas estas diferencias sintom¨¢ticas entre los hermanos. ¡°Llev¨¢bamos tiempo generando modelos de enfermedades con base gen¨¦tica usando c¨¦lulas pluripotentes inducidas, similares a las de los pacientes. Con ¨®rganos como el cerebro o el coraz¨®n no puedes sacar un trozo y estudiarlo, as¨ª que usamos ese truco de crear c¨¦lulas madre y ver c¨®mo funcionan¡±, explica Raya, l¨ªder de este proyecto e investigador del ICREA (siglas en catal¨¢n de la Instituci¨®n Catalana de Investigaci¨®n y Estudios Avanzados).

A cada hermano se le realiz¨® una biopsia del tejido de la piel y las c¨¦lulas obtenidas se convirtieron en c¨¦lulas madre, que tienen la capacidad de diferenciarse en cualquier otro tipo de c¨¦lula. ¡°Usando c¨¦lulas de la piel, que se extraen del gl¨²teo, se desdiferenciaron en c¨¦lulas madre y luego se diferenciaron de nuevo en cardiomiocitos, que son las c¨¦lulas del coraz¨®n¡±, describe Barriales. Con t¨¦cnicas de edici¨®n gen¨¦tica, como la herramienta CRISPR, los investigadores intentaron identificar las variantes gen¨¦ticas de cada hermano y jugaron a quitarlas y ponerlas en esos modelos de coraz¨®n para ver cu¨¢les eran las causantes de cada s¨ªntoma.

Con una variante concreta, solo presente en las c¨¦lulas de Esteban, los cient¨ªficos vieron ¡°que los cardiomiocitos se contra¨ªan de forma anormal, ten¨ªan una hiperexcitabilidad¡±, expone Raya. Y en pruebas posteriores con los modelos de coraz¨®n, comprobaron que, efectivamente, la sintomatolog¨ªa m¨¢s severa del hermano se explicaba por la presencia de esta mutaci¨®n adicional. La investigaci¨®n encabezada por el Idibell y que cont¨® con la participaci¨®n del CHUAC, el Hospital Josep Trueta de Girona y el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, ha sido publicada en la revista Circulation Research.

Un pron¨®stico mucho m¨¢s preciso

¡°El estudio con Raya nos ha permitido responder a la pregunta de por qu¨¦ la presentaci¨®n es diferente en esta familia. Y esto se puede repetir en otras familias para ver qu¨¦ otras variantes de significado incierto pueden modificar el fenotipo de la enfermedad a uno m¨¢s severo¡±, reflexiona Barriales. El estudio arroja luz sobre el pron¨®stico de la enfermedad y abre tambi¨¦n la puerta a identificar potenciales dianas terap¨¦uticas para encontrar nuevos f¨¢rmacos, agrega el cardi¨®logo: ¡°Sabemos que Olalla no va a tener una presentaci¨®n severa porque le falta la otra variante y ahora sabemos tambi¨¦n que su pron¨®stico va a ser bueno. Para Esteban no tenemos ning¨²n tratamiento gen¨¦tico que ofrecerle, pero est¨¢ dentro de un ensayo para la cardiomiopat¨ªa hipertr¨®fica no obstructiva, con un f¨¢rmaco que trata de quitarle un poco de fuerza al coraz¨®n para que funcione mejor, porque el exceso de fuerza no permite al ¨®rgano relajarse bien¡±.

Raya considera que, en efecto, sus estudios abren una puerta terap¨¦utica, pero matiza que ser¨¢ en el futuro. ¡°Nosotros nos quedamos en diagn¨®stico y pron¨®stico¡±, puntualiza, pero no descarta el estudio de ¡°una colecci¨®n de modelos de coraz¨®n con diferentes mutaciones y que se prueben f¨¢rmacos nuevos que est¨¢n saliendo¡±.

No es la primera vez que la ciencia recurre al modelado de enfermedades gen¨¦ticas para desentra?ar algunos de sus enigmas. Ya se ha hecho con la anemia de Fanconi o con el p¨¢rkinson, explica el investigador. Y aunque es una estrategia prometedora, admite que tambi¨¦n tiene sus limitaciones. ¡°El principal inconveniente es que un modelo son versiones simplificadas de lo que est¨¢s modelando. Si necesitas mucha complejidad, es muy dif¨ªcil modelarlo. Y tambi¨¦n hay enfermedades que necesitan c¨¦lulas muy maduras y las c¨¦lulas que hacemos nosotros son inmaduras¡±, expone Raya.

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