Tras la huella que deja el c¨¢ncer para entender c¨®mo y cu¨¢ndo se origin¨®

El c¨¢ncer deja una huella molecular en el organismo desde el mismo momento en que se gesta. Como las migas de pan que Hansel y Gretel soltaban por los senderos para recordar el camino de vuelta a casa, los tumores dejan tambi¨¦n un rastro de su ruta, unas se?ales que ahora permiten a los cient¨ªficos transitar ese trayecto a la inversa para entender el origen de un c¨¢ncer. Un estudio de investigadores del Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Barcelona (IRB) publicado este martes en la revista Cancer Discovery abunda en la comprensi¨®n del c¨¢ncer infantil y explora el origen del segundo tumor en cuatro pacientes oncol¨®gicos en edad pedi¨¢trica. Cada caso es el paradigma de un patr¨®n de inicio distinto, pero, por primera vez, los investigadores han descrito tambi¨¦n mutaciones causadas por la quimioterapia en tejido sano con efectos desconocidos a largo plazo.

Si ya es poco frecuente la aparici¨®n de un c¨¢ncer en la infancia ¡ªhay uno por cada 200 en adultos¡ª, que un mismo ni?o desarrolle dos tumores diferentes en edad pedi¨¢trica es una situaci¨®n ins¨®lita. Sobre todo, si no tienen ninguna enfermedad gen¨¦tica de base que predisponga a desarrollar tumores. ¡°Son casos muy excepcionales y extremadamente sorprendentes para los onc¨®logos. Pasa muy poco¡±, contextualiza la investigadora N¨²ria L¨®pez-Bigas, l¨ªder del grupo del IRB que hizo el estudio. En el Hospital Sant Joan de D¨¦u de Barcelona, de donde proceden los casos analizados, se atendi¨® en los ¨²ltimos 20 a?os a m¨¢s de 4.000 ni?os con c¨¢ncer y apenas una treintena responden a esa circunstancia de desarrollar dos tumores completamente independientes entre s¨ª (el segundo no es reca¨ªda del primero) durante la infancia.

Seg¨²n L¨®pez-Bigas, la gran pregunta que se plantearon era si esos dos tumores en cada ni?o ten¨ªan algo en com¨²n. Por ejemplo, si compart¨ªan un origen similar, como mutaciones en linajes celulares (un conjunto de c¨¦lulas que proceden de una misma c¨¦lula troncal) desde fases embrionarias; o si, tal vez, la toxicidad del tratamiento durante el primer tumor podr¨ªa estar involucrada en la aparici¨®n del segundo. A diferencia del de adultos, en el c¨¢ncer infantil no acostumbran a influir factores ambientales, sino que suelen ser alteraciones del desarrollo embrionario.

Con t¨¦cnicas de secuenciaci¨®n gen¨®mica y bioinform¨¢tica avanzada, los cient¨ªficos han podido leer las mutaciones que han generado las c¨¦lulas tumorales y revisar parte de su historia. ¡°Estas herramientas nos permiten reconstruir la historia de estos tumores, desgranamos una parte del desarrollo de las c¨¦lulas. No lo vemos como una pel¨ªcula, pero reconstruimos parte de su historia. Las t¨¦cnicas que hemos usado son como una ventana al pasado¡±, explica la cient¨ªfica.

Los investigadores han podido saber, por ejemplo, c¨®mo de pronto se separaron en el tiempo dos linajes celulares que dieron lugar a sendos tumores. Y tambi¨¦n han sido capaces de identificar el rastro que deja el platino, un tipo de quimioterapia. ¡°Si una c¨¦lula recibe platino, este da?a su ADN y acumula mutaciones del platino. Y como sabemos el d¨ªa que se administr¨® la quimioterapia, podemos saber el d¨ªa en que se han generado esas mutaciones. Es como una huella que nos permite saber si la expansi¨®n clonal [cuando una c¨¦lula con mutaciones empieza a expandirse y genera muchas c¨¦lulas hijas con las mismas mutaciones] que dio lugar al segundo tumor ocurri¨® antes o despu¨¦s del tratamiento¡±. El resultado de la investigaci¨®n revel¨® un origen diverso de los segundos tumores.

Las t¨¦cnicas que hemos usado son como una ventana al pasado: nos permiten reconstruir la historia de estos tumores¡±

N¨²ria L¨®pez-Bigas, investigadora del Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Barcelona

El primer paciente descrito es el ¨²nico donde se ha visto un v¨ªnculo m¨¢s estrecho entre el impacto de la quimioterapia y la aparici¨®n del segundo tumor. Con algo m¨¢s de 13 a?os, sufri¨® un rabdomiosarcoma ¡ªun tipo de tumor que afecta a tejidos blandos, como los m¨²sculos¡ª. Tras el tratamiento con quimioterapia, cirug¨ªa y radioterapia, se cur¨®, pero a los 17 a?os desarroll¨® una leucemia mieloide aguda relacionada con el tratamiento. En el estudio molecular, los autores encontraron mutaciones vinculadas al platino en todas las c¨¦lulas de la leucemia, lo que solo puede explicarse, apuntan los investigadores, si ese segundo tumor se origin¨® a partir de una c¨¦lula que se expandi¨® tras la exposici¨®n a esa quimioterapia. ¡°Lo que nosotros vemos es que todas las c¨¦lulas de la leucemia comparten mutaciones con una sola c¨¦lula tras el tratamiento. Eso quiere decir que ese tumor all¨ª antes no estaba, pero somos muy cautos: podemos decir que se hizo una expansi¨®n clonal del tumor despu¨¦s del tratamiento, pero no se ha hecho ning¨²n estudio causal¡±, concreta L¨®pez-Bigas. En cualquier caso, la leucemia mieloide aguda relacionada con el tratamiento es uno de los tumores secundarios m¨¢s frecuente entre los pacientes tratados y supone entre el 7% y el 8% de todas las leucemias mieloides que se detectan.

Misma mutaci¨®n, caminos distintos

Otro de los casos estudiados ¡ªun ni?o que desarroll¨® un tumor cerebral raro a los 10 meses de vida y otro c¨¢ncer cerebral distinto m¨¢s de ocho a?os despu¨¦s¡ª muestra un origen com¨²n de los dos tumores, explica L¨®pez-Bigas: ¡°Analizamos el genoma completo de los dos tumores y miramos cu¨¢ntas mutaciones hay en com¨²n. Hab¨ªa cinco. Son muy pocas, lo que indica que ocurrieron muy al principio, durante las primeras fases del desarrollo. Pero dentro de estas mutaciones, una es la causante del c¨¢ncer¡±. La mutaci¨®n que aviv¨® la aparici¨®n de ambas enfermedades se produjo en etapas tempranas, pero los tumores siguieron caminos distintos.

En este caso, la quimioterapia no parece haber desempe?ado un papel. ¡°Durante el tratamiento del primer tumor, las c¨¦lulas [del segundo] recibieron mutaciones, pero distintas c¨¦lulas tienen distintas mutaciones causadas por el platino, lo que indica que las c¨¦lulas del segundo tumor ya hab¨ªan empezado a expandirse antes del tratamiento¡±, concluye la experta. Si la expansi¨®n clonal hubiese empezado despu¨¦s del tratamiento, las mutaciones del platino en el tumor ser¨ªan iguales en todas las c¨¦lulas tumorales. Los hallazgos demuestran que los tumores se originaron a la vez, pero el segundo continu¨® acumulando mutaciones y se expandi¨® lentamente durante a?os ¡°hasta hacerse cl¨ªnicamente evidente¡±, recoge el art¨ªculo cient¨ªfico.

En los otros dos casos analizados el origen de los tumores es diferente. Dos mutaciones aleatorias durante el desarrollo embrionario desembocaron en la aparici¨®n de los tumores en momentos distintos de su vida. ¡°Estos dos casos entran en la mala suerte o es que no acabamos de entenderlo del todo. Pero no parece que el tratamiento del primero est¨¦ implicado en el segundo y los tumores no comparten nada que haya pasado en las primeras fases del desarrollo. Son mutaciones driver [las que conducen al c¨¢ncer] diferentes¡±, sostiene L¨®pez-Bigas. La informaci¨®n obtenida de uno de estos pacientes, sin embargo, ha sido clave para profundizar en el impacto de los f¨¢rmacos a largo plazo.

El legado de Marta

Se llamaba Marta. Ten¨ªa 17 meses cuando le diagnosticaron un neuroblastoma y, pese a la agresividad del tumor, se cur¨®. Pero a los 10 a?os le diagnosticaron otro c¨¢ncer en el cerebro y falleci¨® el 12 de agosto de 2019. Sus padres, Rosa Pascual y Jordi Gual, autorizaron que se tomaran muestras de su tumor y de otros ¨®rganos para investigar qu¨¦ hab¨ªa ocurrido. ¡°Aparte de saber qu¨¦ le ha pasado a Marta, si con esto podemos ayudar a otras familias, te ayuda un poco a darle sentido a lo que est¨¢ pasando¡±, relata la madre.

El an¨¢lisis de las muestras de ¨®rganos no afectados de la ni?a revel¨®, por primera vez, la acumulaci¨®n de mutaciones en todo el tejido sano debido a la quimioterapia. ¡°Se acumulan mutaciones y muchas de estas no tienen implicaci¨®n importante en la vida de las personas, pero queda abierta la pregunta de qu¨¦ rol pueden tener en la evoluci¨®n de los supervivientes de c¨¢ncer¡±, plantea L¨®pez-Bigas.

El origen de los tumores se remonta a las primeras semanas de la gestaci¨®n: hay un proceso de replicaci¨®n celular tan complejo y bestial, que hay errores. La mutaci¨®n espont¨¢nea existe sin que nadie haga nada. Es un error biol¨®gico natural¡±

Jaume Mora, onc¨®logo pedi¨¢trico del Hospital Sant Joan de D¨¦u de Barcelona

Jaume Mora, onc¨®logo pedi¨¢trico del Sant Joan de D¨¦u y coautor de la investigaci¨®n, explica que ¡°la quimioterapia es un agente que mata a las c¨¦lulas porque genera alteraciones en su ADN¡±. As¨ª, logra destruir a las c¨¦lulas malignas, pero tambi¨¦n deja huella en las sanas. ¡°Gracias a esta autopsia, vimos la firma que inducen este tipo de f¨¢rmacos. Todos los tejidos ten¨ªan la marca en el ADN de los platinos recibidos nueve a?os antes. Y ahora, esto abre un libro entero de qu¨¦ pasa al cabo de muchos a?os. El mecanismo por el que los da?os ocurren no lo sabemos. Pero el da?o en el ADN persiste 10 a?os, como m¨ªnimo, y es posible que ese da?o explique efectos a largo plazo¡±, conviene el onc¨®logo.

L¨®pez-Bigas pide cautela en la interpretaci¨®n de los hallazgos del estudio. ¡°La quimioterapia, especialmente en el c¨¢ncer infantil, salva muchas vidas: los ni?os se curan y tienen por delante 70 u 80 a?os. Pero hay evidencias epidemiol¨®gicas de que hay efectos secundarios debido al tratamiento que se manifiestan a?os m¨¢s tarde, como m¨¢s riesgo de tumores o afectaciones cardiovasculares¡±, contextualiza. Lo que no est¨¢ claro, a ojo de los cient¨ªficos, es c¨®mo la quimioterapia causa estos efectos. ¡°A nivel celular y molecular, qu¨¦ hace la quimio a nuestras c¨¦lulas no est¨¢ claro y queremos saberlo. Una de las cosas que hace es generar mutaciones¡±, expone, pero su papel sobre la salud y la enfermedad es a¨²n una inc¨®gnita.

Lucas Moreno, jefe de oncolog¨ªa pedi¨¢trica del Hospital Vall d¡¯Hebron, tilda la investigaci¨®n de ¡°interesante y muy elegante¡±. ¡°Lo novedoso es que se documenta el ¨¢rbol de vida de las c¨¦lulas. Conforme mejor sea la gen¨®mica y este tipo de caracterizaci¨®n, ir¨¢ mejorando el conocimiento para entender qu¨¦ pasa en el c¨¢ncer infantil¡±, reflexiona. A prop¨®sito de un potencial impacto de la quimioterapia en el desarrollo de un segundo tumor, el m¨¦dico, que no ha participado en el estudio, se?ala: ¡°La quimio y la radioterapia son fundamentales para curar a los ni?os. Gracias a que existen, se curan el 85%. Cada vez se vigila mejor sus efectos y vamos a ir avanzando para ajustar a lo m¨ªnimo que necesita cada paciente¡±.

¡°Un pasito que abre m¨¢s preguntas¡±

Por su parte, L¨®pez-Bigas advierte de que este estudio ¡°no cambia nada en la pr¨¢ctica cl¨ªnica ma?ana¡±, pero es ¡°un pasito que abre m¨¢s preguntas¡±. ¡°No tenemos una conclusi¨®n final. Cada paciente es una conclusi¨®n diferente. Y la pregunta es qu¨¦ hacen las mutaciones vinculadas a la quimioterapia en el tejido sano¡±. La investigaci¨®n, agrega, ¡°contribuye a la comprensi¨®n del c¨¢ncer y enfatiza la importancia de mejorar los tratamientos¡±: ¡°Hay que pensar en que, una vez curado, el paciente tiene una vida muy larga por delante y se tiene que garantizar su calidad de vida¡±.

Mora incide en que entender el origen de los tumores ¡°es importante para las familias¡±. ¡°Esto explica que el origen de los tumores se remonta a las primeras semanas de la gestaci¨®n y, adem¨¢s, no es transmisible. En ese momento hay un proceso de replicaci¨®n celular tan complejo y bestial que hay errores. La mutaci¨®n espont¨¢nea existe sin que nadie haga nada. Es un error biol¨®gico natural. Aqu¨ª no hay ninguna intervenci¨®n del padre o la madre¡±, explica el onc¨®logo. Y conocer esa informaci¨®n, asevera, ayuda a muchas familias ¡°a que vivan en paz¡±.

Los padres de Marta dan fe de ello. Saber el origen de los tumores de su hija les sirvi¨®. ¡°Te deja la tranquilidad de que era algo inevitable. Y si hemos podido facilitar la investigaci¨®n, aunque para nosotros ya no va servir, s¨ª nos consuela pensar que la muerte de Marta no fue en vano¡±, asegura Gual.

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