?Puede la ciencia predecir una demencia con a?os de antelaci¨®n? La batalla por adelantarse a las dolencias neurodegenerativas

Una revoluci¨®n sin precedentes se est¨¢ gestando en el campo de las enfermedades neurodegenerativas. Ah¨ª donde la medicina siempre ha ido a rebufo, sin armas para tratar dolencias que se detectaban demasiado tarde, cuando el da?o cerebral era ya profundo e incurable, la ciencia ha enfilado un camino que est¨¢ empezando a cambiar las tornas. La avanzadilla es en alzh¨¦imer, pero otros cuadros neurol¨®gicos van detr¨¢s. Por primera vez, una generaci¨®n de innovadores tratamientos empiezan a iluminar el camino para frenar la progresi¨®n de esta demencia y se est¨¢n descubriendo huellas en el cerebro que sirven de biomarcadores para detectar esta y otras enfermedades degenerativas en fases cada vez m¨¢s tempranas. El salto cient¨ªfico en el diagn¨®stico precoz es tan prometedor, que la posibilidad de predecir la enfermedad mucho antes de dar s¨ªntomas o implantar, incluso, cribados poblacionales, ha dejado de ser una quimera: est¨¢ muy lejos todav¨ªa, pero no es imposible.

¡°Estamos en un momento de cambio de paradigma en el alzh¨¦imer. Est¨¢n aconteciendo varias revoluciones a la vez: la revoluci¨®n digital; los nuevos tratamientos, que tienen una eficacia modesta, pero robusta y cambian el nihilismo que hab¨ªa en este campo; y los marcadores plasm¨¢ticos [en sangre] de la enfermedad, pues hace apenas siete a?os hab¨ªa editoriales que dec¨ªan que no ¨ªbamos a conseguir predecir el alzh¨¦imer, y ahora es justo lo contrario. Todas estas cosas cambiar¨¢n el campo¡±, resume Juan Fortea, neur¨®logo del Hospital Sant Pau de Barcelona. El alzh¨¦imer es la m¨¢s com¨²n de las demencias y la enfermedad neurodegenerativa m¨¢s frecuente: en Espa?a, alrededor de 800.000 personas viven con esta dolencia.

Donde la ciencia ha dado un salto de gigante es en el conocimiento de los biomarcadores, que son esas se?ales moleculares que ayudan a identificar la presencia de la enfermedad. As¨ª, en afecciones como el alzh¨¦imer, que durante d¨¦cadas se diagnosticaban, sobre todo, a partir de criterios cl¨ªnicos, como el an¨¢lisis de s¨ªntomas caracter¨ªsticos (la p¨¦rdida de memoria, por ejemplo), ahora disponen tambi¨¦n de test que localizan huellas biol¨®gicas de la enfermedad y afinan la detecci¨®n.

En el cerebro de personas con alzh¨¦imer, por ejemplo, se acumulan dos prote¨ªnas ¡ªbeta amiloide y tau¡ª que intoxican las neuronas hasta matarlas. En contextos diagn¨®sticos, estas mol¨¦culas ya sirven de marcadores bioqu¨ªmicos que los neur¨®logos pueden medir en el l¨ªquido cefalorraqu¨ªdeo para identificar la presencia de la enfermedad, explica Pascual S¨¢nchez, secretario del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Espa?ola de Neurolog¨ªa y director de la Fundaci¨®n CIEN: ¡°En los pacientes con alzh¨¦imer, tau est¨¢ elevada y el amiloide est¨¢ disminuida porque se secuestra en el cerebro y hay menos en l¨ªquido cefalorraqu¨ªdeo¡±. El m¨¦dico se?ala, adem¨¢s, que tambi¨¦n disponen en medicina nuclear de trazadores radiactivos ¡ªsustancias o mol¨¦culas que permiten a los m¨¦dicos visualizar procesos fisiol¨®gicos¡ª que ¡°marcan esas prote¨ªnas y con una prueba PET, se detectan en el cerebro¡±.

Por ahora, los rastros de tau y amiloide siguen siendo los mejores marcadores biol¨®gicos del alzh¨¦imer y ya se est¨¢ desarrollando su detecci¨®n en sangre, de forma que con una simple extracci¨®n, como la que se hace en una anal¨ªtica convencional, se puedan identificar estas se?ales bioqu¨ªmicas de la enfermedad. ¡°Lo que sabemos es que las prote¨ªnas se acumulan mucho tiempo antes de que salgan los s¨ªntomas. Si hacemos estos test, empiezan a alterarse d¨¦cadas antes. Lo sabemos porque cuando hemos analizado a pacientes con alzh¨¦imer gen¨¦tico [apenas es el 1% de todos los casos], en portadores asintom¨¢ticos de la mutaci¨®n, se empiezan a alterar estos test d¨¦cadas antes¡±, se?ala el presidente de la Fundaci¨®n CIEN.

Una cosa es diagnosticar y otra pronosticar. Una prueba tiene un contexto de aplicaci¨®n y no es igual hacerlo en una persona sana que en otra con s¨ªntomas¡±

Juan Fortea, neur¨®logo del Hospital de Sant Pau

Pero, ?significa esto que cualquier persona sin ning¨²n tipo de s¨ªntoma podr¨ªa someterse a estos test para predecir si va a desarrollar alzh¨¦imer a largo plazo? Contesta S¨¢nchez: ¡°Con esto se podr¨ªa hacer un cribado del alzh¨¦imer, pero no tiene sentido porque no tenemos una herramienta para cambiar el curso de la enfermedad. Y cuando no puedes hacer algo, no est¨¢ recomendado. A d¨ªa de hoy, no se recomienda a nadie asintom¨¢tico. El ¨²nico supuesto en el que estar¨ªa justificado es cuando hay sospecha de una mutaci¨®n en familiares¡±.

En esta l¨ªnea, Fortea profundiza en la complejidad de la predicci¨®n con las herramientas actuales: ¡°Una cosa es diagnosticar y otra pronosticar. Una prueba tiene un contexto de aplicaci¨®n y no es igual hacerlo en una persona sana que en otra con s¨ªntomas¡±. Y pone un ejemplo con dos potenciales casos: ¡°Si me llega un paciente con un deterioro cognitivo ligero, le hago un test de memoria y veo que hay unas carencias, yo ya s¨¦ que esa persona tiene un 50% o 60% de posibilidad de tener un alzh¨¦imer subyacente. Y si en ese contexto, aplico una prueba de biomarcadores y se demuestra que tiene [acumulaci¨®n de estas prote¨ªnas], hay una asociaci¨®n de estos biomarcadores con la enfermedad. Todo esto es un diagn¨®stico cl¨ªnico-biol¨®gico¡±. ¡°Ahora bien¡±, prosigue, ¡°si llega una persona de 60 a?os, que no da ning¨²n s¨ªntoma en el test de memoria y al hacerle el test de biomarcadores, veo biolog¨ªa del alzh¨¦imer, no s¨¦ si lo va a desarrollar o no, ni cu¨¢ndo. La enfermedad es lent¨ªsima, m¨¢s de 20 a?os desde que se acumula la prote¨ªna hasta que se desarrollan s¨ªntomas. Esta persona se puede morir con la biolog¨ªa del alzh¨¦imer, pero sin que la enfermedad se desarrolle¡±, ejemplifica. Y hace otra analog¨ªa: ¡°No todo el mundo con colesterol alto va a sufrir un infarto de miocardio¡±.

Lo de ser capaces de predecir el alzh¨¦imer a largo plazo ¡°va a tardar¡±, asegura Fortea.¡±Las pruebas no son lo suficientemente sensibles y espec¨ªficas en un contexto precl¨ªnico [sin s¨ªntomas]. Ah¨ª funcionan mucho peor. Y todav¨ªa nadie recomienda hacer un cribado poblacional porque tampoco sabemos qu¨¦ decirles: uno de cada tres mayores de 65 a?os tiene amiloide en el cerebro, pero si no s¨¦ qu¨¦ decirles y no lo puedo prevenir, ?para qu¨¦ voy a hacer esos test?¡±, plantea.

Camino hacia la detecci¨®n temprana

Con todo, los expertos consultados se?alan que ¡°este es el camino¡±: avanzar hacia la detecci¨®n cada vez m¨¢s temprana. Sobre todo, tras la aparici¨®n de la primera generaci¨®n de f¨¢rmacos que, aunque con resultados limitados, logra eliminar amiloide del cerebro y frenar ligeramente el curso de la enfermedad. ¡°Cuando se acumula neurodegeneraci¨®n, aunque no haya s¨ªntomas cl¨ªnicos, ya hay que intervenir. La demencia es solo la ¨²ltima fase de la enfermedad. Los mismos biomarcadores nos pueden llevar a una detecci¨®n precoz: con una simple anal¨ªtica, podemos detectar la enfermedad de forma temprana y hacer pol¨ªticas preventivas. La aparici¨®n de nuevos tratamientos, combinado con biomarcadores que funcionan, permiten abrir una ventana terap¨¦utica con f¨¢rmacos o cambios en el estilo de vida¡±, conviene Arcardi Navarro, director de la Fundaci¨®n Pasqual Maragall y el Barcelona¦Âeta Brain Research Center.

La b¨²squeda de herramientas para un escenerio preventivo ya est¨¢ en marcha. Hay estudios que est¨¢n ensayando el lecanemab, uno de los nuevos f¨¢rmacos contra el alzh¨¦imer, en personas asintom¨¢ticas con biomarcadores altos, cuenta Navarro: ¡°Si funciona, puede ser un f¨¢rmaco ¨²til para frenar o retrasar la aparici¨®n de s¨ªntomas cl¨ªnicos. Y quiz¨¢s cobre sentido d¨¢rselo a un grupo de personas de riesgo¡±, plantea.

S¨¢nchez agrega, no obstante, que tampoco este flanco es tan sencillo, pues el alzh¨¦imer es una enfermedad muy compleja y suelen ir acompa?ada de otras patolog¨ªas que se retroalimentan con esta dolencia neurodegenerativa: ¡°Si tuvi¨¦ramos que hacer un cribado y hubiera un tratamiento, lo m¨¢s robusto es ir a buscar el amiloide y el tau. Pero probablemente no ser¨ªa suficiente porque esta enfermedad es compleja y aunque esta prote¨ªna la podemos medir, hay otras que no. En alzh¨¦imer necesitamos mucha artiller¨ªa y solo con [abordar] el amiloide no ser¨¢ suficiente. Tenemos que profundizar en la enfermedad¡±.

Hay que avanzar en todos los frentes de forma simult¨¢nea, no dejar ninguno atr¨¢s, insiste S¨¢nchez: ¡°Hay que desarrollar nuevos biomarcadores para otras prote¨ªnas y diagnosticar de forma precisa. Tenemos que estar preparados para cuando podamos cambiar completamente el curso de la enfermedad¡±. En esto coincide Navarro: ¡°Hay que mejorar los sistemas de detecci¨®n precoz y determinar cosas que hoy no se saben. Por ejemplo: afinar tipos de biomarcadores, las edades y la regularidad, cada cu¨¢nto tiempo se medir¨ªan¡±, propone.

La presencia de amiloide y tau son las se?ales biol¨®gicas m¨¢s robustas, pero no las ¨²nicas. Una investigaci¨®n brit¨¢nica publicada en Nature Mental Health, por ejemplo, ha ahondado en el estudio de nuevos biomarcadores en alzh¨¦imer y, tras analizar el cerebro de un centenar de personas a trav¨¦s de una resonancia magn¨¦tica, encontr¨® alteraciones en la conectividad de un ¨¢rea del cerebro relacionada con la memoria. Estas se?ales ayudaba a predecir, hasta con nueve a?os de antelaci¨®n, qu¨¦ participantes iban a desarrollar una demencia. ¡°Esto es una prueba de concepto de que podemos detectar cosas antes de que aparezcan¡±, apunta Fortea. Pero matiza que esto es solo un primer paso y apela a la cautela: ¡°Me cuesta pensar que diagnosticaremos con una resonancia magn¨¦tica funcional o con prote¨®mica. El valor de este tipo de estudios es empujar el campo hacia la capacidad diagn¨®stica¡±.

Tenemos que estar preparados para cuando podamos cambiar completamente el curso de la enfermedad¡±

Pascual S¨¢nchez, portavoz de la Sociedad Espa?ola de Neurolog¨ªa

A prop¨®sito de este estudio, Sebastian Walsh, investigador de salud p¨²blica de la Universidad de Cambridge, tild¨® estos resultados de ¡°potencialmente interesantes¡±, pero subray¨® varias advertencias, como que la muestra era ¡°peque?a¡± y el tiempo promedio entre el esc¨¢ner cerebral y el diagn¨®stico fue de solo 3,7 a?os, por lo que ¡°no es sorprendente que los nuevos casos de demencia en realidad tuvieran deterioro cognitivo en el momento de las exploraciones¡±. ¡°Antes de que podamos estar realmente seguros de que esta tecnolog¨ªa puede predecir la aparici¨®n de la demencia (en lugar de ser simplemente un indicador temprano de su presencia), ser¨¢ realmente importante ver estos hallazgos demostrados en muestras m¨¢s grandes¡±, apunt¨® en declaraciones al portal cient¨ªfico Science Media Center.

Detecci¨®n precoz en p¨¢rkinson

Alzh¨¦imer es la enfermedad donde m¨¢s avanzada est¨¢ la investigaci¨®n en diagn¨®stico precoz y predicci¨®n, pero otras enfermedades neurodegenerativas van siguiendo su estela. Un estudio publicado en Nature Communications ha abierto la puerta tambi¨¦n a predecir, a trav¨¦s de un an¨¢lisis de sangre, el desarrollo de los s¨ªntomas de p¨¢rkinson con siete a?os de antelaci¨®n en personas que ya muestran alg¨²n cuadro inicial asociado a la enfermedad. Tras analizar las prote¨ªnas en plasma de un centenar de participantes ¡ªentre ellos, personas con p¨¢rkinson, individuos con trastorno de la conducta del sue?o REM, que es una fase temprana de la enfermedad, y controles sanos ¡ª, los investigadores identificaron un pu?ado de prote¨ªnas alteradas asociadas a la dolencia neurodegenerativa y, a trav¨¦s de un modelo de aprendizaje profundo, predijeron, con un 79% de precisi¨®n y siete a?os de antelaci¨®n, aquellas personas con s¨ªntomas premotores que terminar¨ªan desarrollando los cuadros motores (lentitud de movimientos, dificultad para caminar y rigidez muscular.).

S¨¢nchez celebra la investigaci¨®n, pero puntualiza que, en este caso, no se parte de cero. ¡°Se trata de diagnosticar la enfermedad en fase premotora, pero ya hay un diagn¨®stico cl¨ªnico [el trastorno de la conducta del sue?o REM]¡±, apunta. Los autores, por su parte, defienden su hallazgo: ¡°Necesitamos biomarcadores objetivos para las etapas tempranas/premotoras de la enfermedad para poder intervenir y ralentizar el proceso neurodegenerativo subyacente. Este an¨¢lisis de sangre espec¨ªfico indica eventos moleculares en etapas tempranas y podr¨ªa ayudar a identificar a los participantes en riesgo para ensayos cl¨ªnicos destinados a retardar o prevenir la enfermedad de Parkinson motora¡±, explican en el art¨ªculo.

En p¨¢rkinson, como en la demencia de cuerpos de Lewy, se produce una acumulaci¨®n de la misma prote¨ªna, la alfa-sinucle¨ªna. Son dolencias que funcionan como vasos comunicantes: en algunos pacientes, esos dep¨®sitos anormales de alfa-sinucle¨ªna (cuerpos de Lewy) provocan un debut de la enfermedad con s¨ªntomas motores (p¨¢rkinson) que, con el tiempo, pueden acabar con una demencia; en otros casos, el inicio de la enfermedad es un cuadro cognitivo, con p¨¦rdidas de memoria y alucinaciones (demencia por cuerpos de Lewy), y luego el paciente termina desarrollando tambi¨¦n ese lentitud de movimiento y dificultades para caminar. S¨¢nchez se?ala que hay l¨ªneas de investigaci¨®n para intentar detectar los cuerpos de Lewy, pero todav¨ªa no hay manera de identificar precozmente estos dep¨®sitos de forma general. ¡°Hay en investigaci¨®n una herramienta, la RT-QuIC, que se usa para detectar prote¨ªnas pri¨®nicas [como la devastadora enfermedad de Creutzfeldt-Jakob], y ahora se est¨¢ probando para medir alfa-sinucle¨ªna, pero es una t¨¦cnica muy experimental¡±. Para estas enfermedades, apunta, no hay todav¨ªa diagn¨®stico molecular disponible.

La investigaci¨®n avanza a varias velocidades. ¡°Empezamos a ser capaces de detectar las prote¨ªnas que se acumulan en el cerebro y causan las principales enfermedades neurodegenerativas, aunque en alzh¨¦imer llevamos ventaja. Pero empezamos a vislumbrar la posibilidad de detectarlos a a?os de distancia¡±, reflexiona Fortea. El neur¨®logo del Sant Pau ha participado, precisamente, en una investigaci¨®n internacional que ha identificado en sangre nuevos biomarcadores (como la prote¨ªna TDP-43, que se acumula en otras enfermedades neurodegenerativas) para detectar esclerosis lateral amiotr¨®fica, par¨¢lisis supranuclear progresiva y demencia frontotemporal: ¡°Es la primera vez que podemos diagnosticar TDP-43 en ELA y demencia frontotemporal. El estudio es complejo, pero rompe el hielo. Esto lo hac¨ªamos en alzh¨¦imer a finales de los noventa¡±, contextualiza.

Cuando el pol¨ªtico catal¨¢n Pasqual Maragall anunci¨®, en 2007, que ten¨ªa alzh¨¦imer, acompa?¨® su discurso con una declaraci¨®n de intenciones muy contundente: ¡°En ning¨²n sitio est¨¢ escrito que esta enfermedad sea invencible¡±, proclam¨®. Queda mucho camino por delante para lograr ese ambicioso objetivo, pero esta vez, Navarro, director general de la fundaci¨®n que impuls¨® entonces el propio Maragall, sonr¨ªe prudente al futuro: ¡°Estamos en un momento de optimismo cauteloso¡±.

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