La estirpe ¡®maldita¡¯ con un alzh¨¦imer precoz alumbra una v¨ªa protectora contra la enfermedad

Una especie de maldici¨®n parec¨ªa cernirse sobre un pu?ado de familias de Yarumal, un municipio de la regi¨®n de Antioquia, al noroeste de Colombia. Durante generaciones, sus habitantes pensaron que un embrujo hab¨ªa ca¨ªdo sobre sus cabezas y les hab¨ªa condenado a olvidar j¨®venes, pues muchos de ellos, en cuanto cumpl¨ªan los 40, empezaban a perder la memoria. Sin embargo, hace algo m¨¢s de tres d¨¦cadas, la ciencia logr¨® desmontar la superstici¨®n y alumbr¨® la verdadera raz¨®n de esa sentencia en vida: miles de personas de 25 familias ten¨ªan la llamada mutaci¨®n paisa, una variaci¨®n en el gen de la presenilina 1 que hace que sus portadores desarrollen, casi con el 100% de probabilidad, alzh¨¦imer precoz.

El hallazgo abri¨® una puerta para investigar tratamientos que logren revertir o, al menos, retrasar la aparici¨®n de esta enfermedad neurodegenerativa a edades tan tempranas. Y convirti¨® a este territorio colombiano en el epicentro de una batalla cient¨ªfica contra el alzh¨¦imer precoz. Las pesquisas, de hecho, ya dieron con una paciente casi inmune a la demencia hereditaria y descubrieron que era porque, pese a ser portadora de la mutaci¨®n paisa, la mujer ten¨ªa dos copias del gen APOE 3 Christchurch, una variante rar¨ªsima del gen APOE 3 que parece proteger contra el desarrollo de la enfermedad. Ahora, una nueva investigaci¨®n publicada este mi¨¦rcoles en la revista New England Journal of Medicine ahonda en la comprensi¨®n de este mecanismo y constata que incluso una sola copia de esta variante gen¨¦tica protectora ya es suficiente para ayudar a retrasar el deterioro cognitivo.

Alrededor de 55 millones de personas en el mundo sufren demencia y el alzh¨¦imer es la forma m¨¢s com¨²n. Se trata de una dolencia neurodegenerativa que suele camuflarse en el organismo durante d¨¦cadas: se empieza a expandir silenciosa 20 o 30 a?os antes de mostrar s¨ªntomas y, cuando da la cara, acostumbra a estar ya muy avanzada. No tiene cura y tampoco hay f¨¢rmacos que logren parar en seco su evoluci¨®n. Como mucho, consiguen retrasar la progresi¨®n de alg¨²n s¨ªntoma de forma modesta, pero no controlar la enfermedad. En Espa?a, alrededor de 800.000 personas padecen alzh¨¦imer.

En el cerebro de las personas afectadas, se acumulan dos prote¨ªnas ¡ªbeta amiloide y tau¡ª que intoxican las neuronas hasta matarlas. No est¨¢ clara la causa exactamente del alzh¨¦imer, pero la comunidad cient¨ªfica ha logrado identificar genes y variantes que pueden ser protectores o predisponer a la enfermedad. Como la mutaci¨®n paisa, que condena a una aparici¨®n precoz, o el APOE 3 Christchurch, que muestra cierta defensa. El APOE, de hecho, es el gen que m¨¢s contribuye al alzh¨¦imer, aunque existen tres variantes: la 2 da menos riesgo a sufrir la enfermedad, la 4 lo aumenta significativamente y la tres es m¨¢s o menos neutral.

En el caso de la paciente colombiana resistente al alzh¨¦imer, las pruebas m¨¦dicas que le hicieron detectaron que su cerebro estaba repleto de prote¨ªna amiloide, pero ten¨ªa unos niveles de tau muy bajos y lleg¨® a los 70 a?os sin rastro cl¨ªnico de la enfermedad neurodegenerativa. La causa de esa resistencia que encontraron los cient¨ªficos fue el gen APOE 3 Christchurch, que le otorgaba una especie de protecci¨®n temporal contra la devastadora dolencia: sus neuronas conservaron durante m¨¢s tiempo su funcionalidad y no desarroll¨® alzh¨¦imer hasta tres d¨¦cadas despu¨¦s de lo esperado. Otra investigaci¨®n el a?o pasado encontr¨® un segundo caso excepcional: un hombre con la mutaci¨®n paisa que, sin embargo, no sufri¨® deterioro cognitivo hasta los 67 a?os. En este caso, el paciente no era portador de la variante protectora APOE 3 Christchurch, pero s¨ª encontraron una mutaci¨®n en el gen que expresa la reelina, una prote¨ªna que compite con el APOE para unirse a los mismos receptores de las c¨¦lulas cerebrales.

En un nuevo salto adelante en la investigaci¨®n de esa particular poblaci¨®n de la regi¨®n de Antioquia, los investigadores han descubierto ahora que una sola copia del gen APOE 3 Christchurch es suficiente para ayudar a retrasar el deterioro cognitivo que da inicio a la enfermedad. De una cohorte de 1.077 personas con la mutaci¨®n paisa, los cient¨ªficos identificaron a 27 individuos que ten¨ªan, adem¨¢s, una copia de esta rar¨ªsima variante protectora y analizaron la progresi¨®n de su estado de salud. La investigaci¨®n revel¨® que el deterioro cognitivo en este grupo empezaba alrededor de los 52 a?os, mientras que en aquellos sin el gen APOE 3 Christchurch, la edad de inicio de los problemas cognitivos era de 47.

Menos acumulaci¨®n de prote¨ªna tau

La investigaci¨®n describe algunos casos, como la de un hombre portador de una copia del gen APOE 3 Christchurch, que, a los 47 a?os, no ten¨ªa problemas cognitivos y sus pruebas neurol¨®gicas eran normales. Hasta los 54 a?os no recibi¨® el diagn¨®stico de demencia leve. En su caso, tambi¨¦n ¨¦l ten¨ªa una mayor acumulaci¨®n de beta amiloide en el cerebro, pero los niveles de esos ovillos de la prote¨ªna tau, que tambi¨¦n caracterizan el desarrollo del alzh¨¦imer, eran mucho menores de lo esperable a esa edad en las personas con la mutaci¨®n paisa. Este patr¨®n se report¨® tambi¨¦n en cuatro autopsias que se llegaron a hacer a otros participantes del estudio.

El efecto gen¨¦tico protector de la copia del APOE 3 Christchurch se tradujo en menos da?o patol¨®gico asociado al impacto de la prote¨ªna tau, menos neurodegeneraci¨®n y un retraso en la edad de inicio del deterioro cognitivo, aunque menor que el registrado en la paciente con las dos copias de la extra?a variante. ¡°[La presencia de una sola copia del APOE 3 Christchurch] retras¨® la aparici¨®n del deterioro cognitivo en una forma de enfermedad de Alzheimer autos¨®mica dominante y puede tener un efecto protector contra la enfermedad de Alzheimer y la neurodegeneraci¨®n en esta poblaci¨®n¡±, apuntan los autores en el art¨ªculo.

Juan Fortea, neur¨®logo del Hospital de Sant Pau, asegura que esta investigaci¨®n, en la que no ha participado, es ¡°un trabajo relevante¡±. ¡°Llevar dos copias de este gen era muy sugestivo de que proteg¨ªa. Ahora sabemos que ser portador de una ¨²nica copia tiene tambi¨¦n efectos protectores. M¨¢s leves, pero los tiene. La clave es entender de qu¨¦ manera las mutaciones del APOE 3 Christchurch protegen porque si entendemos los mecanismos, podemos intentar remedarlo con un f¨¢rmaco¡±, explica. Fortea y su equipo tambi¨¦n identificaron recientemente una nueva forma de alzh¨¦imer gen¨¦tico al descubrir que pr¨¢cticamente todas las personas con dos copias del gen APOE 4 desarrollan biomarcadores asociados a la demencia.

En declaraciones al portal cient¨ªfico Science Media Center (SMC), Jordi P¨¦rez-Tur, cient¨ªfico titular del Institut de Biomedicina de Val¨¨ncia-CSIC, enfatiza que descifrar los mecanismos que hacen a una persona ligeramente resistente al avance de la enfermedad, hace ¡°alcanzable¡± encontrar alguna manera de frenar la progresi¨®n de la enfermedad: ¡°Nos encontramos ante unos hallazgos con una vertiente muy importante y que no se pod¨ªa ver tan claramente hace poco tiempo: existen formas de ralentizar el avance de la enfermedad de Alzheimer. Aunque los autores restringen el efecto de esta variante en APOE a la familia colombiana, las evidencias presentadas por otros autores permite prever que el moderado efecto de la variante APOE 3 Christchurch pueda darse en la poblaci¨®n general¡±.

Fortea apuesta por investigar la presencia de esta rar¨ªsima variante protectora en otras poblaciones con alta predisposici¨®n al alzh¨¦imer, como las personas con s¨ªndrome de Down o las personas que tienen dos copias del gen APOE 4. ¡°Esta es una variante muy rara, pero eso no quiere decir que no nos d¨¦ mecanismos que puedan servir a nivel general. A veces, estudiar casos raros, poco habituales, te da pistas que pueden ser de aplicaci¨®n general¡±, reflexiona.

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