Las resistencias bacterianas amenazan a la azitromicina, uno de los f¨¢rmacos m¨¢s vendidos del mundo

El 4 de mayo de 1980, mientras Yugoslavia enterraba a su presidente, Josip Broz Tito, un equipo de investigadores de la peque?a empresa farmac¨¦utica Pliva ultimaba en Zagreb el desarrollo de la que ser¨ªa la mayor aportaci¨®n del pa¨ªs a la medicina mundial: la azitromicina. Este antibi¨®tico de amplio espectro, indicado para m¨²ltiples infecciones bacterianas, fue convertido poco despu¨¦s por la multinacional estadounidense Pfizer en uno de los f¨¢rmacos m¨¢s vendidos del mundo. La muerte de Tito abri¨® un escenario plagado de incertidumbres que culminar¨ªa 11 a?os despu¨¦s en la violenta desmembraci¨®n del pa¨ªs. Cuatro d¨¦cadas m¨¢s tarde, la humanidad se enfrenta a otra guerra contra las superbacterias que pone en riesgo la vida de millones de personas y amenaza con dejar sin efecto a la mayor¨ªa de antibi¨®ticos.

¡°La azitromicina es un buen ejemplo del gran problema al que nos enfrentamos. Una herramienta muy ¨²til y segura contra un gran n¨²mero de infecciones que en solo 40 a?os est¨¢ dejando de ser eficaz porque las bacterias han desarrollado resistencias frente a ella por su uso excesivo e indebido¡±, alert¨® la semana pasada Jos¨¦ Miguel Cisneros, jefe de servicio de Enfermedades Infecciosas en el Hospital Virgen del Roc¨ªo (Sevilla) durante la semana mundial de concienciaci¨®n sobre el uso de los antimicrobianos.

La Agencia Europea del Medicamento (EMA) anunci¨® el pasado d¨ªa 10 el inicio de una revisi¨®n sistem¨¢tica sobre la azitromicina. ¡°Las resistencias bacterianas frente la azitromicina est¨¢n aumentando en la Uni¨®n Europea. Por lo tanto, y en vista del amplio uso de estos medicamentos, se considera justificada una reevaluaci¨®n de los beneficios y riesgos en sus m¨²ltiples usos autorizados para optimizar su utilizaci¨®n y minimizar el riesgo de desarrollo de nuevas resistencias¡±, public¨® entonces la agencia en un comunicado.

Varios estudios han alertado en los ¨²ltimos a?os de la creciente p¨¦rdida de eficacia de la azitromicina, con resistencias que superan el 30% en varias cepas de algunas bacterias. En cierta manera, las razones que est¨¢n acentuando el problema son las mismas que hace 40 a?os llevaron a este antibi¨®tico al ¨¦xito. ¡°La prescripci¨®n m¨¢s habitual es tomarlo con una pastilla diaria durante tres d¨ªas. Esto lo hace muy c¨®modo y asegura una buena adherencia de los pacientes. Adem¨¢s, tiene pocos efectos secundarios en comparaci¨®n a otros antibi¨®ticos macr¨®lidos, como la eritromicina, que causa frecuentes problemas intestinales. Y, por ¨²ltimo, est¨¢ indicado en pacientes que son al¨¦rgicos a otros antibi¨®ticos¡±, explica Francisco Zaragoza, catedr¨¢tico de Farmacolog¨ªa de la Universidad de Alcal¨¢ de Henares y vocal de Docencia e investigaci¨®n del Consejo General de Colegios Farmac¨¦uticos de Espa?a.

Maite Jorge Bravo, m¨¦dico de familia en un centro de salud de Valladolid y responsable del Grupo de Enfermedades infecciosas de la Sociedad Espa?ola de M¨¦dicos Generales y de Familia (SEMG), explica que el uso de azitromicina est¨¢ indicado para un limitado n¨²mero de infecciones respiratorias y de transmisi¨®n sexual, entre algunas otras. ¡°Pero en la pr¨¢ctica, se receta muchas m¨¢s veces para todo tipo de procesos infecciosos, especialmente respiratorios, en los que no deber¨ªa usarse ning¨²n antibi¨®tico, porque son de origen v¨ªrico, o hay otros m¨¢s adecuados. Hice una revisi¨®n de las prescripciones en la zona de Valladolid y el 96% estaba fuera de indicaci¨®n¡±, ilustra.

Seg¨²n datos de la consultora especializada Iqvia, durante el a?o 2022 fueron vendidas en Espa?a m¨¢s de 7,7 millones de cajas de azitromicina, de la que existen m¨¢s de una decena de presentaciones en el mercado, la gran mayor¨ªa gen¨¦ricos. Estos datos solo incluyen las ventas producidas en oficinas de farmacia y no el consumo en los hospitales.

Los expertos consultados apuntan a otra raz¨®n que durante la pandemia dispar¨® el consumo de este antibi¨®tico en los hospitales, lo que ha acabado de agravar el problema de las resistencias. ¡°Fue uno de los gazapos en los inicios de la crisis y algo que, adem¨¢s, se sigui¨® utilizando durante un tiempo. Como la presentaci¨®n de las neumon¨ªas era at¨ªpica y para intentar ayudar al paciente ante la falta de alternativas terap¨¦uticas, muchas veces se les daba azitromicina. Hubo alg¨²n estudio al principio de la pandemia que apuntaba a su utilidad, pero luego qued¨® claro que no ten¨ªa ning¨²n beneficio¡±, afirma Cisneros.

Seg¨²n datos facilitados por la Agencia Espa?ola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), la creencia inicial de que la azitromicina pod¨ªa ser ¨²til frente al coronavirus ¡ªes un antibi¨®tico, pero algunos trabajos apuntaron a un efecto antiviral y antiinflamatorio¡ª multiplic¨® por 2,5 el consumo de los macr¨®lidos (grupo de antibi¨®ticos al que pertenece la azitromicina) en los hospitales espa?oles.

Gabrijela Kobrehel, Gorjana Radobolja-Lazarevski, Zrinka Tambura?ev y Slobodan ?oki? son los nombres de los cuatro cient¨ªficos que inventaron la azitromicina, un avance que lograron al modificar la extensa mol¨¦cula de la eritromicina, que hab¨ªa sido el primer macr¨®lido desarrollado por la industria farmac¨¦utica, en este caso tras aislarlo en tierras tomadas en Filipinas. ¡°Eli Lilly fue la farmac¨¦utica que desarroll¨® la eritromicina en la d¨¦cada de los cincuenta del pasado siglo. Pese a las ventajas que aportaba, se enfrentaba el notable problema de los efectos secundarios intestinales y durante muchos a?os se intent¨® sin ¨¦xito hacer modificaciones moleculares para remediarlo. Hasta que lo lograron en Yugoslavia¡±, relata Zaragoza.

Las investigaciones demostraron una caracter¨ªstica de la azitromicina que la har¨ªa imbatible en comparaci¨®n con el resto de macr¨®lidos: permanec¨ªa en el organismo m¨¢s horas que otras mol¨¦culas y ten¨ªa gran facilidad para llegar en las concentraciones necesarias a todos los tejidos. Esto fue lo que hizo posible simplificar su posolog¨ªa a una sola pastilla diaria.

La leyenda de Pfizer

Pliva realiz¨® en 1981 la solicitud de patente para la azitromicina, aun en fase de desarrollo, en Yugoslavia. Y en una decisi¨®n que luego ser¨ªa clave, tambi¨¦n patent¨® poco despu¨¦s el antibi¨®tico en todo el mundo. El libro La leyenda de Pfizer, publicado en 1999 por el escritor Jeffrey L. Rodengen, cuenta las repercusiones que tuvo el paso dado por la peque?a farmac¨¦utica croata.

¡°Pfizer hab¨ªa trabajado desde mediados de los a?os 70 en mejorar la eritromicina. Durante los 10 primeros a?os del proyecto, un equipo de 30 cient¨ªficos modific¨® repetidamente la mol¨¦cula sin obtener ning¨²n ¨¦xito. Finalmente, tuvieron noticia de que una empresa yugoslava, Pliva, hab¨ªa logrado con una innovadora t¨¦cnica incorporar un anillo de nitr¨®geno en la mol¨¦cula de la eritromicina. El resultado ten¨ªa un enorme potencial y los cient¨ªficos de Pfizer se esforzaron entonces en obtener un compuesto de uso oral¡±, recoge el libro.

Logrado el objetivo, la farmac¨¦utica estadounidense intent¨® patentar sus avances, pero entonces descubri¨® que Pliva lo hab¨ªa hecho poco antes. La reacci¨®n de Pfizer fue retirar su solicitud y abrir negociaciones con la empresa yugoslava para convertirse en su socio mundial. Pliva manten¨ªa los derechos de comercializaci¨®n de la azitromicina en Europa central y del este, mientras Pfizer los consegu¨ªa para el resto del mundo a cambio de un porcentaje de las ventas obtenidas.

La azitromicina fue bautizada con el nombre comercial de Sumamed por Pliva y as¨ª sali¨® en sus mercados en 1988. Pfizer opt¨® por el de Zitromax y lo lanz¨® en 1991 en Estados Unidos. La marca a¨²n est¨¢ en uso. El ¨¦xito fue casi inmediato y el f¨¢rmaco se convirti¨® pronto en un blockbuster, nombre que reciben los medicamentos con unas ventas superiores a los 1.000 millones de d¨®lares o euros. Pfizer alcanz¨® en 2005 el m¨¢ximo de ingresos ¡ªm¨¢s de 2.000 millones de euros¡ª justo antes de perder la protecci¨®n de la patente.

Los millonarios ingresos que el acuerdo proporcion¨® tambi¨¦n a Pliva permitieron a la compa?¨ªa croata convertirse en una de las mayores farmac¨¦uticas de Europa oriental y entrar en varias operaciones empresariales hasta que, en 2008, fue adquirida por otro gigante del sector, Teva.