La EMA pide informaci¨®n a EE UU sobre los casos de c¨¢ncer causados por las terapias innovadoras CAR-T

Han sido uno de los grandes avances m¨¦dicos de la ¨²ltima d¨¦cada, unas terapias revolucionarias que consiguen doblegar en hasta la mitad de los pacientes varios tipos de c¨¢ncer de la sangre resistentes a las quimioterapias convencionales. Pero los CAR-T, consistentes en reprogramar en el laboratorio linfocitos T del sistema inmunitario para ense?arles a atacar a las cancerosas, llevan tan poco tiempo en el mercado ¡ªlos primeros fueron aprobados en 2017¡ª que a¨²n quedan numerosos interrogantes a resolver sobre sus efectos y seguridad a largo plazo.

Es por ello que la publicaci¨®n, el pasado 28 de noviembre, de un comunicado de la agencia del medicamento de Estados Unidos, la FDA, informando de que investiga ¡°el riesgo grave¡± de que estas mismas c¨¦lulas puedan causar otro tipo de c¨¢ncer tras haberse detectado varios casos ¡ªla nota no concreta el n¨²mero¡ª corri¨® como la p¨®lvora en hospitales y centros de investigaci¨®n.

¡°Era un riesgo conocido, pero hasta ahora no hab¨ªamos tenido noticia de que hubiera sucedido. Las probabilidades de que esto ocurra son muy bajas si tenemos en cuenta de que ya hay decenas de miles de pacientes en el mundo que ya han sido tratados con CAR-T. Pero es un riesgo importante que debe ser investigado porque a¨²n conocemos muy poco sobre ¨¦l¡±, afirma Javier Briones, jefe de Investigaci¨®n en Inmunoterapia Celular y Terapia G¨¦nica del Sant Pau de Barcelona y que dirige en este centro el desarrollo del primer CAR-T eficaz frente al linfoma de Hodgkin.

La noticia tambi¨¦n ha sacudido a la Agencia Europea del Medicamento (EMA), que se ha dirigido a la FDA para conocer m¨¢s detalles. ¡°Estamos al tanto de la comunicaci¨®n sobre casos de neoplasias malignas secundarias con algunos medicamentos de c¨¦lulas T con CAR. Nos hemos puesto en contacto con la FDA para recopilar m¨¢s informaci¨®n sobre los casos notificados a las autoridades estadounidenses¡±, explica por escrito un portavoz.

La EMA y la FDA han aprobado desde 2017 a?os seis terapias CAR-T contra varios tipos de leucemia, linfoma y mieloma, aunque hay muchas m¨¢s en desarrollo. Estas son Kymriah (Novartis), Yescarta y Tecartus (Gilead), Abecma y Breyanzi (Bristol Myers Squibb) y Carvykti (Janssen, filial de Johnson & Johnson) y todas han sido incluidas en el aviso de la agencia estadounidense, que pese a la gran expectaci¨®n que ha generado, tambi¨¦n ha dejado frustrados a muchos investigadores. ¡°El comunicado solo dice que algunos pacientes han desarrollado un linfoma T tras recibir un CAR-T, pero nada m¨¢s. No dice cu¨¢ntos han sido, ni con qu¨¦ tratamiento... Estamos todos pendientes de conocer m¨¢s detalles¡±, admite Briones.

La nota de la FDA s¨ª precisa que los casos han sido detectados durante ¡°la fase de ensayos cl¨ªnicos y/o fuentes de datos de eventos adversos (EA) posteriores a la comercializaci¨®n¡± y en ¡°varios productos de la clase¡±, lo que le ha llevado a determinar que ¡°el riesgo de neoplasias malignas de c¨¦lulas T es aplicable a todas las inmunoterapias de c¨¦lulas T con CAR aut¨®logas modificadas gen¨¦ticamente dirigidas por BCMA y CD19 actualmente aprobadas¡±.

La EMA, por su parte, recuerda que la UE ya consideraba ¡°las neoplasias malignas secundarias, incluidas las de c¨¦lulas T, como un riesgo potencial importante¡± de estas terapias y que c¨®mo tal est¨¢ incluido en las respectivas fichas t¨¦cnicas. Adem¨¢s, a?ade la agencia, todos los pacientes que los reciben son sometidos a una estrecha vigilancia para detectar potenciales efectos adversos: ¡°Todos los medicamentos con c¨¦lulas CAR-T se est¨¢n supervisando de cerca tambi¨¦n mediante estudios de seguridad posteriores a la autorizaci¨®n¡±.

¡°El balance riesgo-beneficio no se ve afectado¡±

Jos¨¦ Mar¨ªa Moraleda, expresidente de la Sociedad Espa?ola de Hematolog¨ªa y Hemoterapia (SEHH) y coordinador de la Red de Terapias Avanzadas del Ministerio de Sanidad, destaca la importancia de investigar los hallazgos de la FDA. ¡°Es necesario saber c¨®mo se han producido estos casos para conocer mejor el proceso y hacer los CAR-T m¨¢s seguros. Que fuera un riesgo asumido no significa que no sea un riesgo importante¡±, afirma antes de destacar: ¡°Pese a todo, siguen siendo unos pocos casos y el balance riesgo-beneficio no se ve afectado ante el enorme avance que suponen estas terapias en la lucha contra el c¨¢ncer¡±.

Las razones que hac¨ªan previsibles estos efectos adversos en algunos pacientes est¨¢n en parte relacionadas, seg¨²n Moraleda, con las caracter¨ªsticas de la enfermedad y los pacientes que la sufren. ¡°Son personas que han recibido previamente varios ciclos de quimioterapia y radioterapia, agentes que modifican el ADN. Ya sab¨ªamos que tienen una mayor tendencia a tener neoplasias secundarias que la poblaci¨®n normal. Igualmente, los pacientes que reciben CAR-T tambi¨¦n sufren una inmunodeficiencia larga, lo que tambi¨¦n aumenta el riesgo¡±, explica.

Adem¨¢s, a?ade este experto, hay que tener en cuenta el propio funcionamiento de las terapias CAR-T. ¡°Los linfocitos T modificados son eficaces porque tienen la capacidad de dividirse much¨ªsimo cuando alcanzan la diana esperada. Cuando se pone en marcha este proceso y se replican mucho y muy r¨¢pido, la maquinaria del ADN puede producir errores y generar clones neopl¨¢sicos. Igualmente, los lentivirus utilizados pueden insertarse aleatoriamente en cualquier parte del organismo y esta puede ser por azar un promotor del oncog¨¦n y dar lugar a una neoplasia. Por eso se est¨¢n estudiando nuevas t¨¦cnicas de edici¨®n gen¨¦tica m¨¢s dirigidas¡±, relata Moraleda.

Las farmac¨¦uticas fabricantes de los CAR-T han salido a defender la eficacia y seguridad de estas terapias. ¡°No hay evidencia hasta la fecha que ponga en duda el perfil riesgo/beneficio de Kymriah. Novartis no ha identificado una relaci¨®n causal entre Kymriah y neoplasias secundarias en los seguimientos de seguridad. Estamos plenamente comprometidos con la seguridad del paciente y seguiremos trabajando con la FDA¡±, afirma la compa?¨ªa suiza, que ha aplicado el tratamiento a m¨¢s de 10.000 pacientes.

Las terapias del laboratorio Gilead, Tecartus y Yescarta, han sido administradas a m¨¢s de 17.000 enfermos, seg¨²n la compa?¨ªa. ¡°No tenemos constancia hasta la fecha de ninguna evidencia que indique que el tratamiento con ambos tenga un papel causal en el desarrollo de estas neoplasias malignas de origen en c¨¦lulas T¡±, defiende un portavoz.

Bristol Myers Squibb, con m¨¢s de 4.700 pacientes tratados con Abecma y Breyanzi, tambi¨¦n defiende que no ha ¡°observado ning¨²n caso de malignidad en las c¨¦lulas CAR-T utilizadas¡±, destaca el perfil de seguridad de sus terapias y asegura que ¡°colabora con la FDA en su investigaci¨®n en curso y respondiendo a las solicitudes de informaci¨®n que solicita el organismo¡±.

El Carvycti, de Janssen, ha sido recibido por m¨¢s de 2.000 enfermos y la compa?¨ªa asegura que ¡°el perfil general de beneficio-riesgo sigue siendo favorable¡±. ¡°Como parte del seguimiento y vigilancia posterior al tratamiento con terapia CAR-T, las agencias regulatorias solicitan an¨¢lisis de las segundas neoplasias primarias en pacientes que han recibido terapias celulares y g¨¦nicas. Hemos compartido nuestros datos con la FDA y estamos trabajando con la Agencia mientras eval¨²an esta nueva se?al de seguridad de clase identificada¡±, concluye un portavoz.

El Bolet¨ªn de Farmacovigilancia publicado por la Agencia Espa?ola del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) el viernes 15 de diciembre inform¨® de ¡°un caso notificado de linfoma de c¨¦lulas T CAR positivas en un estudio en curso¡± en un paciente que hab¨ªa recibido el Carvycti.

Jes¨²s Sierra, de la Sociedad Espa?ola de Farmacia Hospitalaria (SEFH), considera muy necesario avanzar en las investigaciones iniciadas por la FDA en un momento en el que las farmac¨¦uticas tratan de impulsar el uso de estas terapias en m¨¢s tipos de c¨¢ncer y en fases m¨¢s iniciales de la enfermedad. ¡°En el contexto actual el balance riesgo-beneficio sigue siendo claramente positivo, porque son terapias que se usan en pacientes que ya han agotado los tratamientos disponibles y tienen mal pron¨®stico. Pero hay muchas expectativas puestas en extender su uso hacia m¨¢s patolog¨ªas y en fases m¨¢s tempranas, y es aqu¨ª donde es fundamental aclarar la seguridad de los CAR-T porque de ello va a depender que ese balance siga siendo favorable o no¡±, explica.

Sierra tambi¨¦n considera que estas novedades pueden influir en las negociaciones entre el Ministerio de Sanidad y las farmac¨¦uticas para incorporar algunos CAR-T a la sanidad p¨²blica. De las seis terapias de este tipo aprobadas por la EMA, dos ¡ªKymriah y Yescarta¡ª lo est¨¢n desde 2019, mientras la Comisi¨®n Interministerial de Precios de los Medicamentos (CIPM) acaba de aprobar la financiaci¨®n p¨²blica del Tecartus y Abecma. Las negociaciones siguen abiertas para el Breyanzi, cuya comercializaci¨®n fue autorizada por la Comisi¨®n Europea en abril de 2022, y el Carvykti (mayo de 2022). Una de las claves que explican la dilataci¨®n de las negociaciones son los elevados precios solicitados por las farmac¨¦uticas, entre 375.000 y 465.000 euros en los ¨²ltimos casos.