El enorme y desconocido poder curativo de los viejos medicamentos

Nick Sireau se dispon¨ªa a cambiar los pa?ales de su hijo reci¨¦n nacido cuando descubri¨® en ellos una gran mancha color rojizo muy oscuro. Era un domingo de octubre del a?o 2000 y la vida de este cooperante, que entonces ten¨ªa 27 a?os, estaba a punto de dar un giro radical. ¡°Vino el m¨¦dico de urgencias, pero no le encontr¨® nada. Dijo que quiz¨¢ era por el color de la col lombarda que hab¨ªa comido mi mujer, que pod¨ªa haber pasado a la leche materna y, de ella, al pis. No supimos hasta m¨¢s adelante que lo que realmente ten¨ªa era alcaptonuria¡±, recuerda. Esta dolencia es una rara enfermedad gen¨¦tica que tambi¨¦n sufre el segundo hijo de Sireau y que se manifiesta con el oscurecimiento de algunos tejidos y artritis en la columna vertebral.

Casi 20 a?os m¨¢s tarde, el 17 de septiembre de 2020, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) aprob¨® el primer tratamiento frente a la alcaptonuria. El f¨¢rmaco se llama nitisinona y no era nuevo, sino que llevaba muchos a?os us¨¢ndose para otra dolencia (tirosinemia hereditaria tipo I). Las investigaciones impulsadas por este londinense en la b¨²squeda de una cura para sus hijos sirvieron para demostrar a la EMA que tambi¨¦n era eficaz frente a la alcaptonuria. ¡°Fue un viaje de 20 a?os con altibajos, pero muy gratificante. Con otros pacientes y m¨¦dicos logramos movilizar 20 millones de euros e impulsar dos ensayos cl¨ªnicos. Afortunadamente, todo esto ha servido para que mis hijos y otras personas vivan hoy mucho mejor¡±, a?ade.

El reposicionamiento o reutilizaci¨®n de medicamentos es el uso en nuevas dolencias de terapias ya aprobadas para otras enfermedades, algo que la Uni¨®n Europea prev¨¦ impulsar en la reforma legislativa que est¨¢ llevando a cabo en materia farmac¨¦utica. ¡°Es un terreno con un potencial enorme y en el que es imprescindible avanzar. Tenemos descritas 7.000 enfermedades raras, pero menos de 1.000 tienen un tratamiento farmacol¨®gico. Desarrollar desde cero todos estos medicamentos costar¨ªa el equivalente a dos veces el PIB de Alemania [unos ocho billones de euros], algo inasumible. Pero si cogemos mol¨¦culas aprobadas, de las que ya sabemos mucho, e investigamos su potencial frente a otras enfermedades, podremos alcanzar el objetivo mucho antes y por menos dinero¡±, resume Adrian van den Hoven, director de Medicines for Europe, una asociaci¨®n de fabricantes de gen¨¦ricos y biosimilares.

Van den Hoven y Sireau han intervenido esta pasada semana en Barcelona en el congreso internacional Bridging Boundaries (Superando Fronteras), organizado entre otras entidades por REMEDi4ALL ¡ªun consorcio financiado por la Uni¨®n Europea¡ª y que ha reunido en el Recinto Hist¨®rico del Hospital Sant Pau a 240 especialistas de todo el mundo.

La prescripci¨®n de medicamentos para dolencias o indicaciones distintas de las que figuran en la ficha t¨¦cnica, tambi¨¦n llamada fuera de indicaci¨®n, es en realidad una pr¨¢ctica habitual en la medicina. Pero no es lo ideal, coinciden los expertos. En primer lugar, porque el conocimiento en el que est¨¢ basada la decisi¨®n de hacerlo no es comparable con la precisi¨®n en datos de eficacia, dosis y seguridad que aportan los ensayos exigidos por agencias como la EMA para aprobar un medicamento.

Y, en segundo lugar, por ¡°equidad¡±, defiende Donald Lo, director de desarrollo de medicamentos en EATRIS, un consorcio de centros de investigaci¨®n europeos. ¡°El uso fuera de indicaci¨®n puede ser muy injusto socialmente. Para beneficiarte de ¨¦l, dependes de que tu m¨¦dico lea toda la literatura cient¨ªfica y est¨¦ al tanto de los ¨²ltimos avances. Y esto ocurre m¨¢s en grandes hospitales. El 90% de los enfermos no es atendido en ellos, as¨ª que muchos pueden quedarse sin el tratamiento que necesitan. La aprobaci¨®n por la EMA es la mejor garant¨ªa de que los avances m¨¦dicos lleguen a todos¡±, a?ade Lo.

Pese a ser lo deseable, lograr la aprobaci¨®n de la EMA no es sencillo, incluso cuando el conocimiento sobre los beneficios de un f¨¢rmaco est¨¢n muy asentados en una especialidad. Los expertos apuntan a dos razones que lo explican. ¡°Es un proceso muy exigente t¨¦cnicamente. Hay que generar evidencia con unos est¨¢ndares de calidad muy estrictos y costosos. Esto es algo que las farmac¨¦uticas saben hacer muy bien. Pero luego tenemos una gran cantidad de excelentes investigaciones acad¨¦micas [de universidades, hospitales p¨²blicos, centros de investigaci¨®n...] que, a la hora de la verdad, no son ¨²tiles para lograr esa aprobaci¨®n¡±, sostiene Anton Ussi, director de operaciones de EATRIS.

La falta de incentivos es la segunda gran cuesti¨®n sobre la mesa. ¡°Los viejos medicamentos ya no est¨¢n protegidos por una patente y las compa?¨ªas de gen¨¦ricos los venden muy baratos. ?Qu¨¦ farmac¨¦utica invertir¨¢ millones de euros en ensayos cl¨ªnicos si luego le van a pagar solo unos c¨¦ntimos por pastilla?¡±, se pregunta Ussi.

En realidad, la normativa europea s¨ª contempla algunas medidas para incentivar la investigaci¨®n en estos casos, como son los medicamentos hu¨¦rfanos. El problema es que no resulta aplicable en muchos casos y cuando lo es, se ha visto a menudo envuelto en pr¨¢cticas abusivas. Un ejemplo sonado es el de la farmac¨¦utica Leadiant Biosciences con el ¨¢cido quenodesoxic¨®lico, un barato medicamento con d¨¦cadas de historia (la pastilla se vend¨ªa a 14 c¨¦ntimos). Tras conseguir la exclusividad de comercializaci¨®n del f¨¢rmaco gracias a su declaraci¨®n como hu¨¦rfano, la compa?¨ªa multiplic¨® por 1.000 su precio sin haber invertido un euro en hacer nuevos ensayos.

Una posible soluci¨®n para impulsar la investigaci¨®n ser¨ªa la creaci¨®n de una tercera categor¨ªa de medicamentos. ¡°Ser¨ªa algo intermedio entre las nuevas terapias innovadoras, mucho m¨¢s caras, y los gen¨¦ricos, muy econ¨®micos. La cuesti¨®n clave es: ?Qu¨¦ precio poner a los medicamentos reposicionados para que resulte atractivo invertir en ellos y, a la vez, sean accesibles?¡±, se pregunta Zsuzsanna Petyko, del Syreon Reserach Institute, un centro de investigaci¨®n con sede en Budapest.

Hacer m¨¢s atractiva la inversi¨®n para la industria es solo una parte de la soluci¨®n. La otra pasa por conseguir que toda la investigaci¨®n acad¨¦mica acumulada en universidades, hospitales y centros de investigaci¨®n p¨²blicos vean facilitada su acceso a las aprobaciones de la EMA. ¡°No estamos aprovechando todo este conocimiento y es un derroche inasumible. Afortunadamente, se nos abren nuevas oportunidades. La reforma legislativa que est¨¢ llevando a cabo la Uni¨®n Europea prev¨¦ crear un marco para el reposicionamiento de medicamentos que permitir¨¢ que los dos mundos, la industria y la academia, en cierta manera se encuentren¡±, afirma Van den Hoven.

Sini Eskola, directora de estrategia regulatoria de la EFPIA ¡ªla patronal europea de las farmac¨¦uticas innovadoras¡ª insiste en que ¡°el reposicionamiento no debe verse como un sustituto al desarrollo de nuevos f¨¢rmacos¡±, sino como ¡°una nueva oportunidad para medicamentos que ya no tienen patente y una esperanza para los pacientes que sufren afecciones para las que hay pocos o ning¨²n medicamento¡±.

En el congreso celebrado en Barcelona se han presentado varias historias de ¨¦xito de reposicionamiento. Rosie Lovett, responsable del programa de reutilizaci¨®n de medicamentos del Servicio Nacional de Salud (NHS) de Inglaterra, expuso el ejemplo del anastrozol, un tratamiento con 30 a?os de historia frente al c¨¢ncer de mama ¡ªy, por tanto, con la patente ya expirada¡ª que ha demostrado en ensayos cl¨ªnicos que, si se usa como preventivo, ¡°reduce la incidencia de la enfermedad en mujeres posmenop¨¢usicas con mayor riesgo de padecerla en casi un 50%¡±, lo que puede evitar 2.000 casos al a?o.

Heather Stone, de la Agencia del Medicamento de Estados Unidos (FDA), destac¨® el potencial de la nitroxolina ¡ªun antimicrobiano con medio siglo de uso en Europa y China, pero no aprobado en EE UU¡ª frente a un raro tipo de encefalitis causado por la ameba Balamuthia mandrillaris, mortal entre el 75% y el 90% de los casos. Esta especialista cont¨® c¨®mo dos pacientes con muy mal pron¨®stico se restablecieron en su pa¨ªs tras ser tratados con el f¨¢rmaco, que tuvo que ser importado de forma excepcional por la agencia.

Stone, que trabaja en el Centro de Evaluaci¨®n e Investigaci¨®n de Medicamentos de la FDA, explica c¨®mo son seleccionadas las mol¨¦culas candidatas a ser reposicionadas: ¡°Los tratamientos potenciales suelen identificarse mediante los llamados an¨¢lisis de alto rendimiento, a los que son sometidos miles de f¨¢rmacos aprobados por la FDA y la EMA en busca de objetivos y mecanismos de acci¨®n particulares. Pero, lamentablemente, hay una gran cantidad de informaci¨®n que est¨¢ oculta en la experiencia cl¨ªnica, dispersa en muchas fuentes y formatos que son dif¨ªciles de agregar, o en experiencias de m¨¦dicos y pacientes que nunca se hacen p¨²blicas. Todo esto es una valiosa fuente de conocimiento que deber¨ªa ser aprovechada¡±, afirma.

Claudia Fuchs, neurobi¨®loga que trabaja en la alianza de organizaciones de pacientes EURORDIS, pone otro ejemplo: la ketamina, originalmente un anest¨¦sico que desde 2019 tambi¨¦n es utilizado frente a la depresi¨®n severa. ¡°El reposicionamiento de medicamentos puede ser muy ¨²til en todas las especialidades m¨¦dicas, pero quiz¨¢ sean el c¨¢ncer y las enfermedades raras donde haya m¨¢s dolencias frente a las cuales no hay tratamientos disponible o los que hay acaban dejando de ser efectivos¡±, cuenta.

En el terreno de las enfermedades infecciosas, la pandemia del coronavirus ¡ªun pat¨®geno nuevo frente al que, por tanto, no hab¨ªa ning¨²n f¨¢rmaco aprobado¡ª demostr¨® que, en ocasiones, el reposicionamiento es la ¨²nica opci¨®n. Y lo seguir¨¢ siendo porque ¡°es muy probable que virus de origen animal sigan transmiti¨¦ndose a los seres humanos¡±, por lo que ¡°un componente clave de la preparaci¨®n para una pandemia deben ser antivirales de amplio espectro y ampliamente disponibles para la poblaci¨®n¡±, defiende Denis Kainov, de la Universidad de Ciencia y Tecnolog¨ªa de Noruega. Seg¨²n expuso en su ponencia, la reutilizaci¨®n de estos antivirales frente a pat¨®genos m¨¢s o menos parecidos a los ya conocidos permitir¨ªa ganar tiempo hasta el desarrollo de las vacunas y antivirales espec¨ªficos.

Eskola, de la EFPIA, defendi¨® por su parte: ¡°A pesar de que s¨®lo una fracci¨®n de los medicamentos probados [en las primeras fases de la pandemia] result¨® eficaz, los esfuerzos demostraron la gran velocidad con la que la reutilizaci¨®n puede explorar opciones de tratamiento en territorios desconocidos. Tecnolog¨ªas como la inteligencia artificial, junto con las plataformas de intercambio de datos, mejoran la eficiencia de la reutilizaci¨®n de medicamentos¡±.

C¨¦sar Hern¨¢ndez, director general de Farmacia del Ministerio de Sanidad y que tambi¨¦n acudi¨® al congreso, alerta de los riesgos que supone no reposicionar a tiempo un f¨¢rmaco. Uno es que ¡°desaparezca del mercado cuando a¨²n tienen un valor real para los pacientes¡±, algo que en el pasado ha ocurrido con f¨¢rmacos como el ketoconazol. Otro es ¡°la reentrada de medicamentos viejos en el sistema como si fueran nuevos a un precio dif¨ªcilmente justificable¡±, que es lo que ocurri¨® en Europa con el ¨¢cido quenodesoxic¨®lico.

Hern¨¢ndez destaca actuaciones como la llevada a cabo por la Agencia Espa?ola del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) al ¡°impulsar junto con un grupo peque?o de agencias y la EMA un plan piloto a nivel europeo que influy¨® en la Estrategia Farmac¨¦utica Europea, donde Espa?a impuls¨® su inclusi¨®n, y en la legislativas ahora en marcha¡±. Dentro de este proyecto, la EMA est¨¢ trabajando junto con organizaciones sin ¨¢nimo de lucro en el reposicionamiento de 23 mol¨¦culas.