Los peque?os milagros de la ciencia

La peque?a Sandra ten¨ªa diez a?os cuando unos d¨ªas antes de las navidades de 2015 empez¨® a sentir dolores de espalda. Su madre, de un pueblo al norte de Valencia, pens¨® que se deb¨ªa a la mala postura al cargar la mochila y no le dio excesiva importancia. Pero cuando vio que los dolores continuaban y escuch¨® a la hermana de Sandra decirle ?Ponte recta que pareces una abuela?, se preocup¨® y decidi¨® que la llevar¨ªa al m¨¦dico pasadas las fiestas. Sin embargo, todo se precipit¨®. De repente la peque?a se mostraba m¨¢s torpe y descoordinada ?como si estuviera borracha?, recuerda su madre cuatro a?os m¨¢s tarde con voz temblorosa explicando que ?en esos momentos mi gran temor era que se tratara de algo del sistema nervioso?. No lo era. La llevaron inmediatamente a pediatr¨ªa, le hicieron pruebas neurol¨®gicas cuyos resultados fueron negativos, y los m¨¦dicos decidieron hacerle un aspirado medular para buscar otras causas de los dolores de Sandra. El 4 de enero de 2016 se confirm¨® el dur¨ªsimo diagn¨®stico: leucemia. C¨¢ncer infantil en la sangre.

?Tu mundo se para?, comenta la madre de Sandra al recordar los primeros d¨ªas de un desconcierto absoluto. Los m¨¦dicos le explicaron que el 80 por ciento de los c¨¢nceres infantiles se curaban con quimioterapia y que Sandra sufr¨ªa de una leucemia linfobl¨¢stica aguda, la m¨¢s com¨²n en ni?os, que estaba en un estadio temprano, y que el proceso iba a ser largo pero parec¨ªa controlado. ?Poco a poco empiezas a pensar que dentro de lo malo no era la peor situaci¨®n?, recuerda su madre. De hecho, Sandra respondi¨® muy bien a las primeras sesiones y para septiembre parec¨ªa que todo iba fenomenal y empezaba una etapa de mantenimiento. ?Nunca llegas a sentirte tranquila, pero cuando ves que va mejorando incluso te empiezas a sentir afortunada por las muestras de cari?o que vas recibiendo.? Pero el golpe lleg¨® en febrero de 2017: la peque?a empez¨® a sentir nuevos dolores y los onc¨®logos comprobaron que el c¨¢ncer se estaba propagando de nuevo. Sandra formaba parte de ese 20 por ciento de ni?os cuya leucemia no remite con la quimio y sufren reca¨ªdas. En esos casos queda una opci¨®n terap¨¦utica que funciona muy bien en el 50 por ciento de los pacientes: una quimioterapia mucho m¨¢s agresiva para dejar el sistema inmune a cero y un trasplante de m¨¦dula ¨®sea. Por fortuna la hermana de Sandra result¨® ser compatible, y aunque toda la familia qued¨® abatida tras la noticia, en ning¨²n momento perdieron la esperanza.

El trasplante se realiz¨® en septiembre de 2017 y tanto la preparaci¨®n previa como la recuperaci¨®n fueron dur¨ªsimas, porque con este nuevo protocolo Sandra necesit¨® transfusiones de sangre y una hospitalizaci¨®n m¨¢s intensa, tuvo fuertes subidas de glucosa, sufri¨® secuelas mayores por la nueva quimio, y ?empez¨® a ver que los ni?os del hospital mejoraban pero ella no?, explica la madre de Sandra a?adiendo las desgarradoras palabras que un d¨ªa le dijo su hija y que nunca olvidar¨¢: ?Mam¨¢, no me quiero morir?. Pero a pesar de los efectos secundarios, su evoluci¨®n era muy positiva y todas las pruebas indicaban que el trasplante hab¨ªa funcionado y no quedaba rastro del c¨¢ncer. Hasta principios de 2018, cuando Sandra volvi¨® a sentirse mal. Los m¨¦dicos le hicieron an¨¢lisis m¨¢s minuciosos y descubrieron un peque?o bulto en su pecho. Le hicieron una biopsia y vieron que por alguna cuesti¨®n molecular desconocida, el c¨¢ncer de Sandra se hab¨ªa localizado en la mama y las v¨¦rtebras de su espalda. La situaci¨®n se estaba volviendo desesperada y solo quedaba una alternativa: recuperar un poco el cuerpo de Sandra, nuevas sesiones de quimio y el trasplante de otro donante. Era arriesgado, pero se deb¨ªa intentar.

Los m¨¦dicos le explicaron que el 80 por ciento de los c¨¢nceres infantiles se curaban con quimioterapia y que Sandra sufr¨ªa de una leucemia linfobl¨¢stica aguda

El procedimiento se llev¨® a cabo en verano de 2018, pero enseguida se vio que la ni?a no respondi¨® bien. ?Esto se acab¨®. Ya no hay m¨¢s?, pensaron sus familiares al recibir la noticia. ?Es muy dif¨ªcil de digerir. Llegas a pensar que si cuatro a?os atr¨¢s te hubieran dicho que este iba a ser el final, y que iban a mandar a tu hija a casa con tratamientos paliativos tras todo el sufrimiento por el que pas¨®, no lo hubieras hecho; que no merec¨ªa la pena?, explica la madre de Sandra al borde del llanto, reconociendo que ya no esperaba ni siquiera un milagro.

Sin embargo, ocurre que en ocasiones la ciencia puede hacer cosas que parecen milagros. A finales de agosto de 2018 los m¨¦dicos del Hospital de Valencia les dijeron a los padres de Sandra que en el Sant Joan de D¨¦u de Barcelona estaban realizando un ensayo cl¨ªnico con una terapia avanzada muy novedosa llamada CAR-T cells, desarrollada por investigadores de ese centro y del Hospital La Paz de Madrid, que estaba en fase de experimentaci¨®n pero que quiz¨¢ Sandra reun¨ªa los requisitos para entrar en el ensayo. ?Nos explicaron que hab¨ªa riesgos, pero cuando te dan una alternativa as¨ª no dudas en absoluto si participar en el experimento o no, porque ya no quedaban opciones y sabes que si no aceptas Sandra se morir¨¢?, explica su madre. Fueron a Barcelona y, efectivamente, la peque?a era una buena candidata para participar en el ensayo de fase 1 de la terapia CAR-T contra la leucemia aguda linfobl¨¢stica pedi¨¢trica.

?La idea detr¨¢s de las CAR-T cells es la siguiente ¡ªcuenta Antonio P¨¦rez, jefe de oncolog¨ªa pedi¨¢trica del Hospital La Paz y l¨ªder del grupo que desarroll¨® las c¨¦lulas CAR-T experimentales que implantaron en Sandra¡ª, en esos ni?os en quienes la quimioterapia, la radioterapia o la cirug¨ªa son insuficientes tratamos de averiguar por qu¨¦ su sistema inmunol¨®gico no es capaz de eliminar las c¨¦lulas cancerosas, y tratamos de corregirlo. Con esa palabra tan de moda en estos momentos llamada CAR (receptores antig¨¦nicos quim¨¦ricos), mediante ingenier¨ªa celular y gen¨¦tica dise?amos receptores para introducirlos en los linfocitos-T (los soldados del sistema inmune) y lograr que ataquen a la leucemia. Pacientes que eran irrecuperables empiezan a responder a esta terapia celular avanzada, y esto est¨¢ revolucionando la manera de entender el c¨¢ncer.? Explicado muy muy simple, es como si el paciente fuera el propio donante: se le realiza una af¨¦resis (extracci¨®n y separaci¨®n de los componentes de la sangre) para obtener linfocitos, y en la unidad de terapias avanzadas se les introduce un fragmento molecular que servir¨¢ para que al implantarlos de nuevo en el paciente reconozcan y ataquen a las c¨¦lulas cancerosas. Este tipo de inmunoterapia es tremendamente novedosa, y si bien hab¨ªa mostrado resultados positivos en algunos tipos de c¨¢ncer en pacientes adultos, cuando Sandra empez¨® el ensayo de fase I todav¨ªa no exist¨ªa ning¨²n f¨¢rmaco aprobado para ni?os.

En un ensayo de fase I lo ¨²nico que quieres comprobar es la presencia de efectos secundarios y qu¨¦ dosis terap¨¦utica es la limitante

Antonio P¨¦rez, Hospital La Paz

?En un ensayo de fase I lo ¨²nico que quieres comprobar es la presencia de efectos secundarios y qu¨¦ dosis terap¨¦utica es la limitante ¡ªexplica Antonio P¨¦rez en septiembre de 2019 sentado en la cafeter¨ªa del Hospital La Paz¡ª. Las fases II y sobre todo la III son las que sirven para ver si el medicamento funciona o no, pero, a pesar de los buenos resultados en la fase I, no se pudo avanzar porque en ese per¨ªodo se aprob¨® un tratamiento CAR-T comercial para las mismas indicaciones y ¨¦ticamente, si aparece un ni?o susceptible de ser tratado con CAR-T, no deber¨ªa participar en un ensayo cl¨ªnico para el cual ya existe un medicamento aprobado.?

Ese f¨¢rmaco se llama Kymriah, lo comercializa Novartis y no es un medicamento al uso. Forma parte de una nueva gama de terapias personalizadas en las que cada f¨¢rmaco se prepara exclusivamente para cada paciente gracias a la colaboraci¨®n entre hospitales y empresas privadas. Tal y como nos explica Antonio, en su unidad de oncolog¨ªa pedi¨¢trica hacen la linfoaferesis para extraer c¨¦lulas mononucleares del enfermo, las criopreservan, y las env¨ªan a un laboratorio privado donde las transfectan con un vector para activarlas y expandirlas. Entre tres y cuatro semanas m¨¢s tarde el hospital recibe de vuelta los linfocitos T modificados y puede administrarlos al paciente para que luchen contra sus c¨¦lulas cancerosas. ?Cu¨¢l es el problema de todo esto? Pues que estas terapias avanzadas son costos¨ªsimas. En Estados Unidos el tratamiento con Kymriah cuesta 475.000 d¨®lares por paciente, y en Espa?a el Ministerio de Sanidad pact¨® con el sector privado un coste de 375.000 euros por paciente. ?Se paga la mitad del tratamiento el d¨ªa de la infusi¨®n y la otra mitad a los dieciocho meses, siempre y cuando haya funcionado?, explica Antonio reconociendo que las terapias CAR-T son espectaculares porque logran curar a ciertos enfermos desahuciados a los que no se les ofrec¨ªa ninguna alternativa, pero admitiendo que existe un n¨²mero considerable de reca¨ªdas y que ¡°muchos pacientes requieren cuidados intensivos y f¨¢rmacos muy costosos para los efectos secundarios, con lo que en Estados Unidos se ha calificado como el tratamiento del mill¨®n de d¨®lares?.

Esto genera una situaci¨®n muy delicada. En Estados Unidos, donde ?te cobran incluso por respirar?, si tu seguro de salud no cubre este tipo de terapias y t¨² no puedes pagarlo, no hay m¨¢s que hablar. Pero en el sistema de sanidad p¨²blico espa?ol, el ¨²nico europeo que en 2019 cubr¨ªa el Kymriah, estos costes elevad¨ªsimos salen de las arcas p¨²blicas. Y si bien es posible que con el tiempo el precio se modere, el n¨²mero de terapias avanzadas disponibles ir¨¢ aumentando sin parar y el principal reto ¡ªy preocupaci¨®n pol¨ªtica¡ª para que en los pr¨®ximos cinco o diez a?os todos los hospitales de Espa?a tengan acceso a ellas, es lograr que las terapias avanzadas sean m¨¢s baratas y sostenibles.

Estas terapias avanzadas son costos¨ªsimas. En Estados Unidos el tratamiento con Kymriah cuesta 475.000 d¨®lares por paciente, y en Espa?a el Ministerio de Sanidad pact¨® con el sector privado un coste de 375.000 euros por paciente

Antonio explica que ?hay dos modelos antag¨®nicos en el desarrollo de los CAR-T. En Estados Unidos el conocimiento se genera en instituciones acad¨¦micas y de investigaci¨®n, pero posteriomente lo desarrolla y comercializa la industria farmac¨¦utica. En China, sin embargo el desarrollo lo hace la propia instituci¨®n acad¨¦mica, lo que les convierte en el pa¨ªs con mayor n¨²mero de ensayos cl¨ªnicos con CAR-T, en estos momentos. Es cierto que existe oscurantismo en los resultados y dudas en cuanto a la trazabilidad y calidad de los CAR-T made in China, pero si me preguntas mi opini¨®n, yo apoyar¨ªa un desarrollo mixto, con colaboraciones entre academia e industria pero apostando al desarrollo ¡°in house¡±, porque el inter¨¦s de los que nos dedicamos a enfermedades raras es independiente del r¨¦dito de la investigaci¨®n. Tratar¨ªa de identificar centros p¨²blicos con experiencia y los potenciar¨ªa. Pero quiz¨¢ otros te dicen que lo mejor es patentarlo y venderlo a una biotecnol¨®gica para que ellos lo desarrollen. No s¨¦ qu¨¦ modelo es el mejor, pero debemos elegir uno que proteja al sistema de sanidad p¨²blico y universal.?

Lo que Antonio est¨¢ insinuando es que en su unidad de investigaci¨®n crear c¨¦lulas CAR-T como las que infundieron a Sandra les cuesta alrededor de cincuenta mil euros por paciente. Obviamente est¨¢n en fase experimental y no siguen tantos controles de calidad como la terapia de Novartis, pero el coste es diez veces menor. El proyecto avanza lento porque les est¨¢ costando identificar pacientes con indicaciones m¨¦dicas diferentes al Kymriah con los que poder pasar a la fase II, pero si al final lo consiguen y superan las fases II y III de ensayos cl¨ªnicos, entonces aparecer¨¢ el gran dilema. Ellos en su laboratorio pueden hacer unos pocos CAR-T para experimentaci¨®n, pero no tienen las condiciones para producirlos en cantidades industriales. ?Qu¨¦ har¨¢n entonces? ?Licenciar¨¢n la patente a una empresa biotecnol¨®gica extranjera (no hay ninguna en Espa?a con capacidad para hacer estos productos), o se apostar¨¢ por algo muy diferente, casi revolucionario, como ampliar su unidad de investigaci¨®n p¨²blica y capacitar m¨¢s personal para seguir un modelo parecido al chino y que cuando un ni?o de Valladolid o Ja¨¦n necesite un CAR-T, en lugar de recurrir al comercial de 375.000 euros, puedan tratarlo por mucho menos en un centro p¨²blico?

La verdad es que es espectacular todo esto. Gracias a los CAR-T, tras tres a?os y diez meses dificil¨ªsimos, nuestra hija hoy est¨¢ viva y podemos empezar a normalizar nuestra vida

La madre de Sandra

Para Antonio ?El modelo est¨¢ por definir. Para m¨ª lo ideal ser¨ªa centralizar la producci¨®n en tres o cuatro centros p¨²blico-privados en Espa?a con personal adecuado. Hay gente que dice que es imposible que los hospitales se conviertan en productores de medicamentos, que su funci¨®n es ¨²nicamente asistencial, pero tal y como avanza este asunto de los medicamentos vivos de terapias avanzadas y personalizadas yo creo que es una gran oportunidad para transformar los hospitales.?.

Lo cierto es que esta revoluci¨®n de la medicina personalizada y de precisi¨®n que los investigadores llevan a?os anticipando se est¨¢ convirtiendo por fin en una realidad, pero en algunos casos llega a unos precios tan elevados que, si se pretende que su acceso sea universal, exige plantear nuevos modelos de producci¨®n. Entre otras cosas porque, por suerte y por apremio, esto acaba de empezar. Mientras las instituciones discuten c¨®mo abordar el enorme reto de incorporar de manera sostenible los grandes avances de la biomedicina al sistema sanitario p¨²blico, en Valencia, en oto?o de 2019 la madre de Sandra cuenta que su hija entr¨® en el ensayo de fase I en septiembre de 2018 y que ?ahora est¨¢ curada?. A los onc¨®logos no les gusta la palabra ?curado?, pero cualquiera matiza a una madre que ha pasado por lo que ha pasado cuando dice que ?le hacen pruebas cada quince d¨ªas y todo est¨¢ correcto. De hecho, Sandra est¨¢ haciendo vida completamente normal, lo cual era impensable unos meses atr¨¢s. La verdad es que es espectacular todo esto. Gracias a los CAR-T, tras tres a?os y diez meses dificil¨ªsimos, nuestra hija hoy est¨¢ viva y podemos empezar a normalizar nuestra vida?, explica la madre de la peque?a pregunt¨¢ndome si podemos seguir hablando otro d¨ªa porque llega tarde a recogerla al instituto.

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'A vivir la Ciencia'

El libro 'A Vivir la Ciencia. Las pasiones que despierta el conocimiento' se publica el 4 de junio de 2020 en la editorial Debate (18,90 euros). La obra nace de conversaciones entre el autor y el cient¨ªfico y periodista Javier Sampedro en el programa 'A Vivir que son dos d¨ªas', de la cadena SER, revisadas y ampliadas.