La gen¨¦tica de la menopausia, al descubierto

Las mujeres y las hembras de todos los mam¨ªferos nacen con un n¨²mero determinado de ¨®vulos. El agotamiento de las reservas indica el fin de su edad reproductiva. Ahora, un ampl¨ªsimo grupo de cient¨ªficos ha identificado 290 zonas del genoma humano que influyen en la llegada de la menopausia. Ello ha permitido alargar la fertilidad en ratones modificando los mismos genes. En un futuro, esta informaci¨®n podr¨ªa permitir saber cu¨¢ndo se va a producir la senescencia reproductiva e incluso retrasarla.

En el ¨²ltimo siglo y medio la esperanza de vida en los pa¨ªses m¨¢s desarrollados ha pasado de los 45 a?os a los 85. Pero el fin de la edad reproductiva de las mujeres se mantiene inalterable, en torno a los 47-52 a?os. Identificar qu¨¦ factores gen¨¦ticos intervienen en el momento de la menopausia permitir¨ªa no solo otorgar mayor libertad a las mujeres en lo que se refiere a organizar la reproducci¨®n; tambi¨¦n ayudar¨¢ a aquellas en las que el agotamiento de las reservas de ¨®vulos se produce antes de lo que la media dice.

En un enorme esfuerzo, 300 cient¨ªficos de todo el mundo han estudiado el genoma de m¨¢s de medio mill¨®n de mujeres conservado en varias bases de datos. Buscaban variaciones en el ADN que estuvieran relacionadas con la aparici¨®n temprana o tard¨ªa de la menopausia. El trabajo, publicado este mi¨¦rcoles en la revista Nature, ha encontrado al menos 290 variantes en aquellas f¨¦minas con un fin de la vida reproductiva que se alejaba de la edad media, ya fuera por exceso o por defecto. La cifra supone multiplicar por cinco las modificaciones gen¨¦ticas que se sab¨ªa afectaban a la fertilidad natural.

La introducci¨®n de alguna de estas mutaciones en ratones elev¨® la cantidad de ¨®vulos disponibles

El profesor Ignasi Roig, responsable del equipo del Instituto de Biotecnolog¨ªa y Biomedicina de la Universitat Aut¨°noma de Barcelona y coautor de la investigaci¨®n, se?ala que cambios en determinados genes aparecen asociados con ¡°una menopausia tard¨ªa, de hasta tres a?os y medio¡±. Tambi¨¦n, recuerda, ¡°hay otras mutaciones que conllevan un adelanto¡±.

Adem¨¢s del incremento de variaciones gen¨¦ticas conocidas que afectan a la menopausia, este trabajo ha destacado la conexi¨®n entre esta senescencia ov¨¢rica y los mecanismos que regulan la reparaci¨®n del ADN de las c¨¦lulas o la propia muerte celular, la llamada apoptosis, cuando las c¨¦lulas se suicidan si algo va mal. Lo explica Roig: ¡°La gran mayor¨ªa de los genes que identificamos de estos 290 est¨¢n involucrados en la reparaci¨®n del ADN da?ado¡±. En otros tejidos y partes del cuerpo humano, lo que hacen es corregir errores o fallos a nivel gen¨¦tico provocados factores internos o ambientales. ¡°Nosotros encontramos genes de reparaci¨®n del ADN relacionados con la aparici¨®n de la menopausia que funcionan de varias maneras diferentes: desde la etapa de replicaci¨®n del ADN cuando se genera la reserva de ¨®vulos en el feto, hasta la reparaci¨®n de roturas en el ADN que se hacen para introducir variabilidad gen¨¦tica en los ¨®vulos durante un proceso llamado meiosis, tambi¨¦n en etapas fetales¡±, detalla Roig.

Pero adem¨¢s hay una concentraci¨®n de variaciones en una cincuentena de genes que intervienen en la muerte celular. ¡°Cuando una c¨¦lula sufre da?o en su ADN, la maquinaria de reparaci¨®n del ADN activa mecanismos de bloqueo de la progresi¨®n del ciclo celular para dar tiempo a la c¨¦lula a reparar el da?o. Si esto no puede darse, se activan mecanismos de apoptosis con tal de eliminar esta c¨¦lula da?ada y evitar problemas para el organismo. Del mismo modo, estos procesos tambi¨¦n ocurren en los ¨®vulos¡±, comenta Roig.

Los mismos mecanismos que afectan al momento de la menopausia intervienen en la reparaci¨®n del ADN y la muerte celular

Toda esta nueva informaci¨®n permiti¨® a los cient¨ªficos cambiar la duraci¨®n de la vida reproductiva de ratones modificados para portar alguna de estas mutaciones y as¨ª bloquear o activar determinados genes. Es el caso de dos genes, CHEK1 y CHEK2, que regulan diversos procesos de reparaci¨®n del ADN. Al eliminar uno de ellos, el CHEK2, para que dejara de funcionar o potenciar al otro gen, CHEK1, para aumentar su actividad, observaron un incremento del 25% de la duraci¨®n de la vida reproductiva en los ratones, con un mayor n¨²mero de ¨®vulos en los roedores mutantes.

A medio plazo, estos hallazgos podr¨ªan ayudar a predecir qu¨¦ mujeres tienen m¨¢s riesgo de tener menopausia a una edad temprana. La doctora Katherine Ruth, de la Universidad de Exeter y coautora del estudio comenta en una nota: ¡°Esperamos que nuestro trabajo ayude a proporcionar nuevas posibilidades para ayudar a las mujeres a planificar el futuro. Al encontrar muchas m¨¢s de las causas gen¨¦ticas de la variabilidad en la aparici¨®n de la menopausia, hemos demostrado que podemos empezar a predecir qu¨¦ mujeres podr¨ªan tener una menopausia precoz y, por lo tanto, luchar para quedar embarazadas de forma natural. Y como nacemos con estas variaciones gen¨¦ticas, podr¨ªamos ofrecer este consejo a las mujeres j¨®venes¡±.

Pero Krina Zondervan, del departamento de la mujer y la salud reproductiva de la Universidad de Oxford, recuerda que el gen¨¦tico es solo uno de los determinantes que intervienen en el cu¨¢ndo de la menopausia. En un comentario, tambi¨¦n en la revista Nature, dice que son ¡°muchos los factores que determinan la duraci¨®n de la vida reproductiva y la mayor¨ªa, incluyendo las influencias nutricionales, est¨¢n por descubrir¡±.

Una ¨²ltima aportaci¨®n de este trabajo tiene que ver con la conexi¨®n entre menopausia y estado de salud general, un terreno en el que los avances se est¨¢n produciendo a gran velocidad. Los investigadores han visto que un adelanto de la menopausia respecto a la edad media aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 y est¨¢ relacionado con una peor salud ¨®sea y un mayor riesgo de fracturas. Sin embargo, un retraso de la menopausia disminuye el riesgo de algunos tipos de c¨¢ncer, como el de ovario y el de mama.

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