El sue?o de la vacuna esterilizante contra el coronavirus empieza en la nariz

El aumento de los contagios en esta nueva ola de la pandemia de la covid, tambi¨¦n entre vacunados, muestra que las actuales vacunas era necesarias, pero no suficientes. Estos f¨¢rmacos fueron dise?ados para reducir la gravedad de la covid, un trabajo que est¨¢n realizando a la perfecci¨®n. Sin embargo, no estaban pensadas para evitar la propagaci¨®n de la enfermedad. Para eso, habr¨ªa que aspirar a la llamada inmunidad esterilizante, es decir, cortar el avance del virus desde el principio. Hay ya decenas de ensayos, varios en humanos, que est¨¢n probando otra forma de vacunar, que tiene por diana el punto de entrada: la nariz y la mucosa respiratoria. Los primeros resultados sugieren que la administraci¨®n intranasal genera una mayor activaci¨®n de la respuesta inmune que el pinchazo en el hombro.

Salvo algunas orales como la de la poliomielitis o modernas formulaciones nasales contra la gripe, la inmensa mayor¨ªa de vacunas son inyectadas intramuscularmente. Explicado de forma sencilla: tras la inyecci¨®n, el inoculado llega hasta los tejidos linf¨¢ticos m¨¢s cercanos donde se encuentra con linfocitos T, que inician la respuesta, produciendo anticuerpos que van a la sangre y, de ah¨ª a todos los rincones donde esta llegue. En el camino se crean c¨¦lulas de memoria y, en la m¨¦dula ¨®sea, c¨¦lulas plasm¨¢ticas que vuelcan en el torrente sangu¨ªneo grandes cantidades de m¨¢s anticuerpos. Y todo este proceso lleva su tiempo. Las defensas espec¨ªficas contra el coronavirus que despiertan las actuales vacunas necesitan dos o tres semanas, lapso que el virus aprovecha para replicarse. Pero, si el coronavirus es un virus respiratorio, ?por qu¨¦ no atajar yendo primero a las fosas nasales y la mucosa respiratoria?

El vir¨®logo Esteban Domingo, del Centro de Biolog¨ªa Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM), recuerda que ¡°las vacunas actuales han sido un ¨¦xito enorme, pero no son perfectas¡±. Su mayor virtud es tambi¨¦n uno de sus problemas: ¡°Previenen la enfermedad, pero no la infecci¨®n¡±, a?ade. Por su parte, ¡°con las llamadas esterilizantes su respuesta ser¨ªa mucho m¨¢s amplia y potente, paralizando la entrada del virus¡±, sigue. ¡°La gran ventaja de una vacuna intranasal es que despertar¨ªa la respuesta inmune en las mucosas y el virus entra por la mucosa respiratoria¡±, completa Domingo, miembro de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos.

¡°La gran ventaja de una vacuna intranasal es que despertar¨ªa la respuesta inmune en las mucosas y el virus entra por la mucosa respiratoria¡±

Esteban Domingo, vir¨®logo del Centro de Biolog¨ªa Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM) y miembro de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos

La mucosa respiratoria no es otra cosa que la cubierta interior de las v¨ªas respiratorias, que van desde las fosas nasales hasta los pulmones. Cuenta con su propio ej¨¦rcito defensivo, que empieza en la existencia misma del moco y acaba en la presencia de inmunoglobulina A (IgA), un anticuerpo neutralizante (ver gr¨¢fico). Tambi¨¦n est¨¢ presente en la sangre, pero su principal campo de acci¨®n son las mucosas y todas sus secreciones, desde la saliva hasta las l¨¢grimas. Las vacunas intramusculares activan primero otras inmunoglobulinas presentes en la sangre, iniciando la inmunidad sist¨¦mica (en sangre) pero, por lo que se sabe, no la inmunidad local de las IgA.

Esas inmunoglobulinas A son los anticuerpos que logra activar una vacuna intranasal estudiada por el investigador de la Universidad Washington en San Luis (Estados Unidos) David Curiel. ¡°Las vacunas intranasales pueden lograr una inmunidad de la mucosa diferente de la que generan las intramusculares. Esto podr¨ªa aumentar la esterilizaci¨®n del tracto respiratorio superior como hemos visto en nuestros estudios¡±, dice. En su ensayo, administraron la misma formulaci¨®n a unos ratones por la nariz y a otros, inyectada. Tras infectarlos con el SARS-CoV-2, comprobaron la activaci¨®n de IgA en los primeros, pero no en los segundos. Tambi¨¦n observaron que quedaban viriones activos del virus en los pulmones de los roedores pinchados y no en los otros. Adem¨¢s, al analizar sus tejidos, observaron que no hab¨ªa signos de inflamaci¨®n ni de neumon¨ªa.

Ensayos con humanos en India, M¨¦xico y Reino Unido

A finales de noviembre, la empresa india Bharat Biotech anunciaba que hab¨ªa terminado la segunda fase de su estudio con humanos de la vacuna de Curiel, cuya licencia compr¨® a comienzos de a?o. La han probado con 650 personas en 10 hospitales indios, comprobando que es segura y genera inmunidad, pero no han publicado sus resultados. Ahora inician la fase III con un mayor grupo de personas buscando si realmente es esterilizante.

Un camino similar a la vacuna de Curiel y Bharat Biotech est¨¢ siguiendo la COVI-VAC, de la biotecnol¨®gica estadounidense Codagenix. En septiembre anunciaron los resultados de la primera fase de sus ensayos con una muestra de 48 personas. A falta de su revisi¨®n en una revista cient¨ªfica, comunicaron que bloqueaba la replicaci¨®n del coronavirus ya en la nariz. Para la siguiente fase, con un n¨²mero mucho mayor de participantes, se han asociado con la farmac¨¦utica Serum Institute de India, que ya fabrica la mayor¨ªa de las vacunas que est¨¢n siendo distribuidas en los pa¨ªses menos desarrollados.

El presidente ejecutivo de Codagenix, Robert Coleman, cuenta en un correo los puntos fuertes de su vacuna. ¡°COVI-VAC comparte estrechamente todas las caracter¨ªsticas del virus SARS-CoV-2 circulante y cuenta con m¨¢s prote¨ªnas que la conocida prote¨ªna S que sirve como base para casi todas las dem¨¢s vacunas contra la covid-19¡å, destaca. Adem¨¢s, bas¨¢ndose en una versi¨®n atenuada del virus (no patog¨¦nica), imitar¨ªa mejor la protecci¨®n inducida por la infecci¨®n por el virus, lo que deber¨ªa ofrecer una inmunizaci¨®n m¨¢s duradera.

La de Codagenix ilustra muy bien c¨®mo quiere ser esta segunda generaci¨®n de vacunas que prometen ser esterilizantes. A diferencia de las cuatro m¨¢s inyectadas, la mayor¨ªa se basan en el mismo virus atenuado, ya sea retir¨¢ndole su capacidad para replicarse, alterando el orden de algunas de las letras de su alfabeto gen¨¦tico o mediante recombinaci¨®n gen¨¦tica. Adem¨¢s, tienen por diana no solo a la prote¨ªna S, sino a varias prote¨ªnas del SARS-CoV-2, como la de la membrana o la cubierta que lo protege. Eso las har¨ªa m¨¢s resistentes a la deriva antig¨¦nica, es decir, al riesgo de que una nueva variante debilite su acci¨®n. Aunque algunas han fracasado en sus primeros pasos, las que han tenido ¨¦xito parecen inducir, al menos en sus primeros ensayos, una mayor activaci¨®n del sistema inmune en la mucosa respiratoria. Y, por supuesto, todas son administradas por v¨ªa nasal.

Uno de los argumentos en favor de las vacunas intranasales es que hasta los creadores de las intramusculares las est¨¢n ensayando. En marzo pasado, los creadores de la vacuna de Oxford y AstraZeneca iniciaron un peque?o ensayo con una treintena de personas a las que les iban a administrar la misma dosis pero esta vez por la nariz, con un vaporizador. El estudio, que buscaba determinar la seguridad y los posibles efectos secundarios antes de ir m¨¢s all¨¢, ya deber¨ªa de haber concluido, pero desde la universidad no han querido comentar como va. Cuando lo anunciaron, el director del Instituto Jenner de Oxford y principal investigador del estudio, el profesor Adrian Hill, record¨® que esta nueva forma de administrar las vacunas ¡°podr¨ªa no solo prevenir los casos de enfermedad, sino tambi¨¦n las infecciones asintom¨¢ticas y, por tanto, ayudar a reducir la transmisi¨®n entre la gente¡±.

Y si tiene tantas ventajas, ?por qu¨¦ no est¨¢n ya disponibles? Una primera respuesta es que no debe ser tan f¨¢cil lograr una vacuna nasal eficaz. De las muchas vacunas contra la gripe y otros virus respiratorios que hay, solo existen dos intranasales. Una de las formulaciones contra el coronavirus m¨¢s avanzadas era la de Altimmune. Tras conseguir inmunidad esterilizante en ratones, pasaron a probarla en humanos. En verano anunciaron que, aunque era segura, su vacuna no logr¨® activar las defensas en la mucosa respiratoria como hab¨ªa hecho en los roedores y han abandonado el intento.

En Espa?a tambi¨¦n est¨¢ habiendo ensayos para lograr una vacuna esterilizante: tambi¨¦n se empieza por la nariz y tambi¨¦n hay dificultades. La primavera pasada, investigadores de la Universidad de Santiago iniciaron los ensayos en ratones de su vacuna nasal. Su formulaci¨®n buscaba activar la respuesta inmune contra tres prote¨ªnas del virus, no solo la S. Lo lograron con dos de ellas, pero no con la de la esp¨ªcula, la m¨¢s importante. ¡°Debemos investigar qu¨¦ ha pasado, pero creo que fue un problema de cuantificaci¨®n del ant¨ªgeno¡±, dice Jos¨¦ Manuel Mart¨ªnez, l¨ªder del equipo. Los ensayos se realizaron en el Centro de Investigaci¨®n en Sanidad Animal del Instituto Nacional de Investigaciones Agrarias (INIA), un laboratorio de alta seguridad de nivel 3 que puede manipular este tipo de virus. Javier Ortego, cient¨ªfico del INIA y miembro del grupo investigador, tambi¨¦n cree que fue ¡°un problema de dosis¡±. Siguen pensando que la idea es buena y van a intentar reformularla.

¡°Las compa?¨ªas farmac¨¦uticas ya tienen su plataforma y esta se apoya en la inmunizaci¨®n intramuscular¡±

Isabel Sol¨¢, investigadora del Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa (CSIC), colidera con Luis Enjuanes un ensayo para una vacuna esterilizante

Otro obst¨¢culo para las vacunas nasales es la simple inercia. Lo destaca la investigadora del Centro Nacional de Biotecnolog¨ªa Isabel Sol¨¢, donde es codirectora del grupo de coronavirus: ¡°Las compa?¨ªas farmac¨¦uticas ya tienen su plataforma y esta se apoya en la inmunizaci¨®n intramuscular. Montar una nueva para una vacuna que sea igual de buena o incluso mejor es muy costoso¡±, dice. Sol¨¢ colidera el grupo de Luis Enjuanes que busca un inoculado que va contra varias prote¨ªnas del virus, no solo la S. La van a probar tanto por v¨ªa intramuscular como nasal, ¡°esta por convicci¨®n¡±, apostilla Sol¨¢. Pero ya les han advertido de que necesitar¨¢n m¨¢s pruebas y que la Agencia Europea del Medicamento exigir¨¢ un extra de documentaci¨®n. ¡°Se trata de entrar por la nariz, cerca del cerebro, con lo que existe un riesgo de contagio al sistema nervioso central. Es una vacuna y la seguridad es un prerrequisito¡±, recuerda la investigadora del CSIC.

El codirector del Instituto de Pat¨®genos Emergentes y Salud Global de la Escuela de Medicina Icahn en el Monte Sina¨ª (Estados Unidos) Adolfo Garc¨ªa-Sastre est¨¢ convencido de las ventajas de una vacuna nasal contra el coronavirus. De hecho, sus investigaciones est¨¢n en la base de una que se est¨¢ ensayando en Ciudad de M¨¦xico con 90 voluntarios. Pero reconoce que es un terreno nuevo. ¡°Llevar los resultados en ratones a los humanos no es tan f¨¢cil, somos m¨¢s grandes, nuestra mucosa es m¨¢s grande¡±, dice. Como Sol¨¢, tambi¨¦n recuerda los riesgos. ¡°Con la intramuscular, puedes tener una reacci¨®n local con inflamaci¨®n, pero una hinchaz¨®n en el hombro no es lo mismo que una cerca del cerebro¡±. Concluye que las empresas han ¡°ido a lo que pensaban que era mejor, igual con las nasales generaban otros problemas¡±.

Garc¨ªa-Sastre insiste en que la inmunidad esterilizante es m¨¢s un ideal a perseguir que algo realmente factible. ¡°No se ha logrado nunca¡±. Ni siquiera en el caso de la viruela, erradicada hace cuarenta a?os se logr¨®. Esteban Domingo, del CSIC y mencionado m¨¢s arriba, es adem¨¢s de vir¨®logo, historiador de los virus. Recuerda que el de la viruela es uno de ADN (el coronavirus es de ARN), ¡°que es muy estable, con pocas variaciones gen¨¦ticas¡±. Entonces, lo que hubo fue m¨¢s una especie de inmunidad social que esterilizante: ¡°Adem¨¢s de una vacuna eficaz, hubo una campa?a masiva de vacunaci¨®n a escala global, algo que igual es un desaf¨ªo para la sociedad actual¡±.

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