Andr¨¦s Aguilera, premio Nacional de Gen¨¦tica: ¡°Aumentamos la longevidad con el estilo de vida y la medicina, no hay m¨¢s¡±

Un genoma humano contiene 3.055 millones de nucle¨®tidos (elementos fundamentales de las mol¨¦culas del interior de las c¨¦lulas que transmiten informaci¨®n gen¨¦tica), las piezas de un puzle bioqu¨ªmico que tiene que estar perfectamente completado para que la imagen sea correcta. A lo largo de la vida, estas piezas se replican para reproducirse o repararse. Cualquier error da lugar a mutaciones que, en la mayor¨ªa de casos, est¨¢n detr¨¢s de las enfermedades. A la caza de esas mutaciones se dedica Andr¨¦s Aguilera L¨®pez, catedr¨¢tico de la Universidad de Sevilla y director del Centro Andaluz de Biolog¨ªa Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER). La Sociedad Espa?ola de Gen¨¦tica (SEG) le ha concedido este a?o su premio nacional por ser un referente internacional en la investigaci¨®n de las causas y las consecuencias de la inestabilidad gen¨®mica, mediada fundamentalmente por la recombinaci¨®n del ADN, que desestabiliza los procesos biol¨®gicos y que est¨¢ asociada a la transcripci¨®n de esas instrucciones b¨¢sicas vitales y al metabolismo del ARN. Nacido en Larache (Marruecos) hace 63 a?os y criado en La L¨ªnea (C¨¢diz), Andr¨¦s Aguilera L¨®pez es un actor principal de una revoluci¨®n de la gen¨¦tica que abre las puertas a una nueva era marcada por las nuevas t¨¦cnicas de edici¨®n (CRISPR) y la ayuda de la inteligencia artificial para descifrar los secretos de los elementos fundamentales de la vida.

Pregunta. El premio nacional reconoce su investigaci¨®n sobre los fallos en los procesos de replicaci¨®n y reparaci¨®n. ?C¨®mo se producen?

Respuesta. Estos premios se conceden b¨¢sicamente por una trayectoria, no exactamente por un descubrimiento particular. El reconocimiento es por una carrera que comienza desde que empec¨¦ con la tesis, a principios de los ochenta. Son casi 40 a?os y me he dedicado a la gen¨¦tica desde que comenc¨¦ en la investigaci¨®n. La identificaci¨®n de fallos en la replicaci¨®n, el fen¨®meno de la reparaci¨®n del ADN y la inestabilidad gen¨¦tica han constituido fundamentalmente todo mi trabajo. La replicaci¨®n es un proceso esencial y, como cualquier cosa, no ocurre siempre de una manera perfecta, porque la maquinaria se puede encontrar obst¨¢culos que pueden bloquearla y hacer que el ADN se rompa. Esto ocurre con una frecuencia muy baja en las c¨¦lulas, que tienen un sistema para reparar esos errores. Cuando ese proceso no funciona bien, no se puede reparar el da?o y surgen las reordenaciones cromos¨®micas, mutaciones y todo lo que constituye el fen¨®meno de la inestabilidad gen¨¦tica; es una patolog¨ªa celular. Normalmente no tenemos esa inestabilidad, pero como tengamos un gen importante en la maquinaria de replicaci¨®n, reparaci¨®n o de transcripci¨®n que promueva los errores va a dar lugar a fen¨®menos de inestabilidad.

Se pueden generar f¨¢rmacos que intenten corregir y aminorar el impacto de esos fallos gen¨¦ticos

P. ?Se pueden elaborar f¨¢rmacos que eviten esos fallos?

R. Claro. Es una de las v¨ªas que intentan abordar el problema del c¨¢ncer. La inestabilidad gen¨¦tica est¨¢ muy asociada a las c¨¦lulas tumorales y por eso es relevante. Si tenemos f¨¢rmacos que, de alguna manera, aminoran las consecuencias de esos fallos, vamos a tener un efecto positivo, pero siempre en c¨¦lulas que pueden ser tumorales o individuos que tengan una enfermedad gen¨¦tica en la que esos fallos ocurren con una frecuencia mucho m¨¢s alta. Entonces, efectivamente, se pueden generar f¨¢rmacos que intenten corregir y aminorar el impacto de esos fallos.

P. ?Las t¨¦cnicas de edici¨®n gen¨¦tica tambi¨¦n pueden contribuir?

R. Evidentemente. Si sabemos qu¨¦ gen es el que est¨¢ alterado, mutado, y que es el que est¨¢ produciendo un aumento de esa inestabilidad, editarlo para reconvertirlo en un gen funcional es una de las v¨ªas avanzadas en las que se podr¨ªa intentar resolver el problema. Sobre el papel es factible. Otra cuesti¨®n, y lo digo por llevarlo al ¨¢mbito de la enfermedad ¡ªporque, normalmente, cuando se intenta hacer esto es porque se intenta corregir una patolog¨ªa¡ª, posiblemente eso no basta. Cuando se identifica un tumor, por ejemplo, este se inici¨® posiblemente por un incremento en esa inestabilidad, pero ya se han dado muchos pasos m¨¢s hasta llegar al c¨¢ncer. Por lo tanto, restaurar el gen mutado que inici¨® el proceso no va necesariamente a combatir la enfermedad.

Restaurar el gen mutado que inici¨® el proceso de un c¨¢ncer no va necesariamente a combatir la enfermedad

P. ?La gen¨¦tica est¨¢ detr¨¢s de la mayor¨ªa de las enfermedades?

R. Sin duda. La gen¨¦tica est¨¢ en todas partes y creo que ahora somos m¨¢s conscientes. No porque sea necesariamente la causa. Esto es importante. Las enfermedades gen¨¦ticas, evidentemente, vienen determinadas por mutaciones en genes que no funcionan bien y dan lugar a patolog¨ªas. Pero tambi¨¦n la capacidad de respuesta de un individuo ante un agente externo, ante una situaci¨®n medioambiental da?ina, depende de la gen¨¦tica; porque no todos tenemos el mismo patr¨®n de genes funcionales a la hora de responder a sucesos que puedan comprometer nuestra fisiolog¨ªa. Un individuo que tiene alg¨²n gen o su prote¨ªna que no funcionan al 100%, normalmente, no debe tener problemas en situaciones normales. Pero cuando est¨¢n sometidos a estr¨¦s que afecta a la replicaci¨®n u otros procesos del ADN, pueden responder peor. Es lo que hace que no todas las personas tengamos la misma capacidad de respuesta. Eso es gen¨¦tica. Ahora mismo lo estamos viendo tambi¨¦n con la covid, que explica en parte por qu¨¦ el coronavirus pueda afectar m¨¢s a unos individuos que a otros. Evidentemente hay muchas condiciones fisiol¨®gicas, pero cuando sepamos mucho m¨¢s, terminaremos encontrando que individuos que tienen un alelo diferente a otros puedan ser m¨¢s proclives a desarrollar la enfermedad con m¨¢s intensidad. Sin duda, la gen¨¦tica est¨¢ detr¨¢s de todo, pero no necesariamente como causante sino tambi¨¦n como modulador de los efectos.

P. ?Est¨¢ todo escrito en los genes?

R. No, no todo est¨¢ escrito en los genes. Hay que pensar que el gen est¨¢ dentro, muy dentro, de la c¨¦lula, pero despu¨¦s est¨¢ la fisiolog¨ªa celular. Hay muchos eventos a partir del gen. Se tienen los mensajes para que den lugar a la prote¨ªna, que va a generar una reacci¨®n determinada o va a constituir una estructura concreta, pero eso se tiene que enmarcar dentro de un proceso mucho m¨¢s amplio y, por tanto, implica muchas interacciones: prote¨ªna con prote¨ªna, prote¨ªna con l¨ªpidos¡­ Son reacciones en un conjunto de rutas de reacciones y eso, evidentemente, va a desembocar en aspectos fisiol¨®gicos que van m¨¢s all¨¢ de la propia gen¨¦tica. Podemos decir que hay una propensi¨®n de partida diferente en los individuos, pero no podemos predecir que un suceso va a ocurrir con un 100% de probabilidad.

No todo est¨¢ escrito en los genes. Hay que pensar que el gen est¨¢ dentro, muy dentro, de la c¨¦lula, pero despu¨¦s est¨¢ la fisiolog¨ªa celular. Hay muchos eventos a partir del gen

P. ?Se puede alterar la gen¨¦tica para vivir m¨¢s a?os?

R. Lo que va a pasar dentro de 50 a?os es impredecible. Soy un poco esc¨¦ptico. Evidentemente, vamos a ir aumentando en la longevidad y, sobre todo, en poder vivir mejor con una mayor edad. Eso es lo m¨¢s importante. Llegar a batir un r¨¦cord de edad no es un proceso que dependa de un solo gen y, por tanto, lo complica enormemente. Se venden muchas teor¨ªas como, por ejemplo, que la longitud de los tel¨®meros influye. Pero eso es una peque?a parte. El da?o que se acumula en el ADN influye, la oxidaci¨®n de las prote¨ªnas, pero hay m¨¢s factores y no los conocemos todos. Por tanto, creo que hoy estamos bastante lejos de poder predecir la longevidad. Se ha visto que alterando una serie de genes en un gusano aumenta la longevidad y se suele especular que, traducido a lo que vive un humano, significar¨ªa algunos a?os m¨¢s de vida. Eso es una regla de tres con la que hay que ser muy esc¨¦ptico. Estamos lejos y me da la impresi¨®n de que se intenta vender m¨¢s de lo que hoy por hoy somos capaces de controlar. Sin duda, en el futuro podremos ir mejorando, pero hoy estamos lejos. Ahora mismo estamos aumentando nuestra capacidad de vivir m¨¢s tiempo con nuestro estilo de vida y la medicina, no hay m¨¢s.

P. ?Cree que hay que permitir experimentar m¨¢s de 14 d¨ªas con embriones humanos?

R. Esto entra en el campo de la ¨¦tica y es dif¨ªcil opinar. Hay que tener mucho cuidado. Una cosa es trabajar con c¨¦lulas embrionarias muy tempranas para conocer los primeros eventos y otra cosa diferente es permitir que evolucione y se desarrolle hacia periodos m¨¢s avanzados. Creo que es muy pronto para dar este paso. Tenemos que aprender todav¨ªa mucho de otros organismos y, francamente, creo que ahora es innecesario. Cuando se haga, aprenderemos mucho m¨¢s, pero no tengo claro que el conocimiento que vayamos a adquirir vaya a tener una aplicaci¨®n tan inmediata. Dentro de 20 a?os, posiblemente vayamos dando m¨¢s pasos y podr¨ªamos alargar ese periodo de desarrollo de esos embriones. No obstante, esto siempre va a estar sujeto a una cuesti¨®n ¨¦tica que, evidentemente, hay que valorar y no todo el mundo lo va a recibir de la misma manera.

Una cosa es trabajar con c¨¦lulas embrionarias muy tempranas para conocer los primeros eventos y otra cosa diferente es permitir que evolucione y se desarrolle hacia periodos m¨¢s avanzados. Creo que es muy pronto para dar este paso

P. El Consorcio T2T ha publicado la primera secuencia completa de un genoma humano. ?En un futuro pr¨®ximo podr¨ªamos tener al nacer un pron¨®stico de c¨®mo va a ser nuestra vida, nuestra salud?

R. El hito que comenta es muy importante porque del genoma humano conoc¨ªamos las secuencias fundamentalmente de tipo ¨²nico, que eran relativamente f¨¢ciles de ensamblar y, por tanto, solapando una secuencia con otra, ¨¦ramos capaces de construir el genoma que tiene significado. Pero hay mucho ADN repetido y ese es fundamental para completar el genoma humano. Ahora s¨ª lo tenemos con todo el ADN que antes no ten¨ªa significado, pero que desempe?a funciones de regulaci¨®n. Y eso todav¨ªa lo desconocemos y es lo que hace particularmente complejo predecir cu¨¢l va a ser el destino de un organismo, cualquiera que sea, desde un rat¨®n a una mosca. A partir de la secuencia de ADN no se puede predecir c¨®mo va a afectar una enfermedad. Cuantos m¨¢s genes vamos identificando asociados a enfermedades, a la susceptibilidad para desarrollarla ¡ªcomo, por ejemplo, determinado tipo de c¨¢ncer¡ª, evidentemente vamos a ser capaces de predecir el riesgo que puede tener una persona al nacer de contraerlo o no, pero no simplemente porque ahora tengamos un mejor conocimiento de todas las secuencias del ADN, sino porque vayamos avanzando en la identificaci¨®n de los genes y factores que nos hacen m¨¢s proclives a desarrollar esa enfermedad. Por ejemplo, es conocido que las mutaciones en los genes BRCA1 y 2 est¨¢n asociadas a c¨¢ncer de mama y al de ovario. Una persona que quiera saber si tiene una propensi¨®n a estos tipos de c¨¢ncer y, sobre todo, cuando hay un historial familiar de desarrollo de estos tumores, puede ver si tiene alguna de esas mutaciones que le hace m¨¢s proclive a la enfermedad. Ah¨ª vamos a ir avanzando, pero no simplemente porque tengamos la secuencia completa, que ya tenemos y es muy importante, sino identificando qu¨¦ palabras de toda esta secuencia, entendida como libro de instrucciones, son las que podemos asociar, cuando son err¨®neas, a determinado tipo de enfermedades. Avanzamos poco a poco.

Vamos a ir avanzando, pero no simplemente porque tengamos la secuencia completa, que ya tenemos y es muy importante, sino identificando qu¨¦ palabras de toda esta secuencia, entendida como libro de instrucciones, son las que podemos asociar, cuando son err¨®neas, a determinado tipo de enfermedades

P. ?El avance en t¨¦cnicas de edici¨®n gen¨¦tica aumenta el riesgo de manipulaci¨®n que pueda alterar la vida humana?

R. No lo creo. Todo lo contrario. La manipulaci¨®n de genes se est¨¢ haciendo ya desde hace tiempo, pero no en humanos. Las t¨¦cnicas nuevas son mucho m¨¢s precisas y, adem¨¢s, en muchos casos, ni siquiera es necesario introducir ADN ex¨®geno en el organismo con el que estamos trabajando. Por lo tanto, al rev¨¦s: todas estas t¨¦cnicas van a mejorar y aumentar, en todo caso, el grado de fiabilidad de las modificaciones que se hagan, porque, conforme avanzamos, hay menos sucesos colaterales que pueden ocurrir cuando hacemos en el ADN una modificaci¨®n. Las t¨¦cnicas, hasta ahora, permit¨ªan un cambio en una zona del ADN, pero no control¨¢bamos muy bien alteraciones en otras que pudieran tener un efecto secundario. Las nuevas t¨¦cnicas de edici¨®n mejoran mucho m¨¢s eso porque los cambios son mucho m¨¢s precisos. No soy para nada pesimista. Todo lo contrario. Desde luego no estamos manipulando el ADN de los humanos, sino de otros organismos para mejorar la calidad de vida. Hay que verlo en positivo.

P. ?Se podr¨¢n corregir con gen¨¦tica problemas comunes como el colesterol o la obesidad?

R. Claro, como cualquier enfermedad. Lo que hace falta es conocer cu¨¢l es la base gen¨¦tica. Si tenemos un patr¨®n de cinco genes que aumentan claramente la propensi¨®n a tener un nivel alto de colesterol, se podr¨ªa trabajar. Pero hay que ser realistas, porque se vende, a veces con demasiado optimismo, lo que se podr¨ªa hacer cuando manipulamos el ADN. Normalmente, si manipulamos el ADN de una c¨¦lula o de unas pocas de c¨¦lulas, se hace de manera muy localizada. No es f¨¢cil, a trav¨¦s de la modificaci¨®n del ADN, combatir una enfermedad sin tener localizadas todas las c¨¦lulas en las que tenemos que trabajar. La terapia g¨¦nica no se puede aplicar f¨¢cilmente a cualquier ¨®rgano o parte del cuerpo. Lo podemos hacer en zonas muy localizadas porque podemos dise?ar herramientas dirigidas a esa zona. Pero cuando una enfermedad impacta a gran parte del organismo, eso no es tan f¨¢cil. Iremos avanzando, pero no vamos a llegar a la panacea.

Desde luego no estamos manipulando el ADN de los humanos, sino de otros organismos para mejorar la calidad de vida. Hay que verlo en positivo

P. ?Ha sido clave la gen¨¦tica en la actual pandemia y lo ser¨¢ en las pr¨®ximas, como la de las bacterias resistentes?

R. Las vacunas vienen de la base gen¨¦tica, sin duda. Conocer la mol¨¦cula de ARN, c¨®mo se fabrica a partir del ADN, poder trabajar in vitro, sintetizar directamente las mol¨¦culas de ARN, construir vectores en donde modificamos el ARN o ADN y lo insertamos¡­ todo eso proviene del conocimiento que hemos adquirido en la gen¨¦tica de m¨²ltiples organismos, que nos ha permitido ir identificando prote¨ªnas con las que hemos podido manipular los ¨¢cidos nucleicos. Esto no se hace con tijeras o con microtijeras tipo l¨¢ser para romper y cambiar lo que queremos. Lo tenemos que hacer con la misma maquinaria que utilizan las c¨¦lulas en la vida normal y conocer esa maquinaria y c¨®mo act¨²a dentro de la c¨¦lula es lo que nos ha permitido sacarla de la c¨¦lula, tenerlas en el tubo de ensayo y construir nuestras herramientas para hacer lo que se llama ingenier¨ªa gen¨¦tica. Todo eso es lo que ha permitido que en un a?o tengamos efectivamente vacunas contra la covid. Eso es algo que ha permitido a la sociedad darse cuenta de para qu¨¦ ha servido toda esta investigaci¨®n que, al principio, se dec¨ªa que era b¨¢sica, pero que la aplicaci¨®n est¨¢ ah¨ª. Sin la gen¨¦tica y el conocimiento de la biolog¨ªa molecular, de c¨®mo funcionan las prote¨ªnas y la maquinaria que fabrica a partir de la informaci¨®n que hay en los genes, no podr¨ªamos haber llegado a este punto.

P. ?Se est¨¢n dedicando los recursos necesarios para avanzar en este campo?

R. Nunca es suficiente. Siempre se pueden utilizar m¨¢s, pero no se trata solo de meter m¨¢s recursos; hay que hacer un uso de los recursos con cabeza. Si me pregunta si se est¨¢n utilizando los recursos necesarios por igual en todos los pa¨ªses, la respuesta es no. En Espa?a, no, en absoluto. Pero si vamos al sistema europeo o al norteamericano, se est¨¢n utilizando muchos m¨¢s recursos. La gen¨¦tica ha entrado en una nueva fase desde hace a?os que es la gen¨®mica. Eso implica que ya no nos conformamos con trabajar lo que le pasa a un gen, sino que tenemos que entender c¨®mo impacta eso en todo el genoma y, por tanto, a toda la funci¨®n de los cromosomas dentro de las c¨¦lulas del organismo. Eso implica generar muchos datos y hacer muchos an¨¢lisis de genomas de m¨²ltiples individuos. Y eso requiere muchos recursos: h¨²medos, es decir, en el laboratorio, para tener la informaci¨®n de todos los genes del organismo de m¨²ltiples individuos, en el caso de la gen¨¦tica humana; y despu¨¦s hacer el an¨¢lisis inform¨¢tico y, a partir de ah¨ª, inferir qu¨¦ le podr¨ªa estar pasando. Despu¨¦s hay que llevarlo al laboratorio y probarlo. Por lo tanto, hemos entrado en una dimensi¨®n que requiere muchos recursos y, si nos vamos al ¨¢mbito espa?ol, nos estamos quedando atr¨¢s porque estamos perdiendo esa capacidad de engancharnos o de mantenernos enganchados al sistema competitivo internacional. Hay personas capacitadas, como se ha demostrado. En Espa?a fabricamos muchos doctores que hacen la tesis doctoral, se van fuera y aprenden. Muchos se quedan, pero otros vuelven y hay que invertir en espacios, equipamiento y en el personal que tiene que hacer que todo funcione. En CABIMER tenemos la m¨¢quina de secuenciaci¨®n m¨¢s potente de toda Andaluc¨ªa. Si vas a Inglaterra, esta m¨¢quina existe en cualquier laboratorio. Mi gran temor es que el salto que estamos intentando dar no se est¨¢ dando en todas las escalas.

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