Luis Manuel Liz Marz¨¢n, qu¨ªmico: ¡°Escuchamos qu¨¦ se dicen unas c¨¦lulas a otras¡±

El qu¨ªmico Luis Manuel Liz Marz¨¢n, nacido en Vigo hace 57 a?os, esp¨ªa a las c¨¦lulas. Las escucha con nanoestrellas (nanomateriales creados con oro y plata, principalmente, m¨¢s peque?os que 100 nan¨®metros o una milmillon¨¦sima parte de un metro) para conocer sus intenciones y estrategias. Su objetivo es investigar la forma de intervenir, con los mismos nanomateriales, en caso de que el resultado sea un tumor, una enfermedad neurodegenerativa o una infecci¨®n, los mayores desaf¨ªos de la humanidad en el ¨¢mbito de la salud. Lleva casi una d¨¦cada como uno de los cient¨ªficos m¨¢s citados del mundo y su lista de reconocimientos es inmensa. Lidera el grupo de Bionanoplasm¨®nica del centro de investigaci¨®n donostiarra CIC Biomagune, es catedr¨¢tico de la Universidad de Vigo, investigador principal en el Centro de Investigaci¨®n Biom¨¦dica en Red, Bioingenier¨ªa, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN) y, este mes, ser¨¢ investido doctor honoris causa por la Universidad de Amberes (B¨¦lgica).

Pregunta. Dicen que sus investigaciones est¨¢n en la frontera del conocimiento.

Respuesta. Todos los cient¨ªficos aspiramos a eso. Buscamos abrir nuevos caminos y resolver preguntas relevantes que no est¨¢n resueltas y que pueden tener inter¨¦s para que lo usen otros investigadores y para que llegue a la sociedad, que es el objetivo final.

P. ?Escucha a las c¨¦lulas con nanomateriales?

R. Trabajamos con nanomateriales hechos de metales nobles, fundamentalmente oro, porque a esa escala de tama?os, nanom¨¦trica, los metales interaccionan con la luz de una forma diferente a la que lo hacen a tama?o macrosc¨®pico. Los colores que vemos son diferentes en funci¨®n del tama?o o de la forma de las part¨ªculas que fabricamos. Esos colores, esa interacci¨®n de la luz con los electrones del metal, nos permiten amplificar una se?al espec¨ªfica de las mol¨¦culas que luego nos va a decir c¨®mo est¨¢ funcionando un tumor o las bacterias o la contaminaci¨®n de las aguas o nos da una etiqueta para evitar falsificaciones. Cada mol¨¦cula tiene una se?al espec¨ªfica en espectroscop¨ªa Raman y, si somos capaces de ver con suficiente sensibilidad esa se?al, podemos saber si la mol¨¦cula que estamos buscando est¨¢ presente y c¨®mo va cambiando en el tiempo o qu¨¦ procesos est¨¢n sucediendo. Eso es algo que, en el caso de los tumores, permite estudiar procesos metab¨®licos de conversi¨®n de metabolitos, qu¨¦ sucede de forma diferente en c¨¦lulas tumorales que en c¨¦lulas sanas. Eso es lo que nos da esa capacidad de saber qu¨¦ es lo que se est¨¢n diciendo unas c¨¦lulas a otras para expandirse o matar el tumor o lo que estemos estudiando.

P. ?Permitir¨ªa conocer las etapas m¨¢s iniciales de un tumor para avanzar en el diagn¨®stico precoz?

R. Tiene varias ventajas. Se puede hacer un an¨¢lisis exvivo [fuera del organismo] de una biopsia de una forma relativamente r¨¢pida y, adem¨¢s, la instrumentaci¨®n que hace falta podr¨ªa incluso simplificarse, sin recursos demasiado caros o complicados. Pero tambi¨¦n tiene sus problemas y por eso todav¨ªa no se est¨¢ utilizando. Es algo que estamos investigando nosotros y muchos m¨¢s cient¨ªficos en el mundo: que realmente las se?ales que se ven se distingan perfectamente de otras que pueden provenir de otras sustancias que est¨¢n en el mismo medio y, adem¨¢s, que podamos de una forma muy fiable decir cu¨¢l es la cantidad de cada sustancia que tenemos. Para eso, estamos empezando a aplicar ya t¨¦cnicas de inteligencia artificial para analizar los datos que obtenemos.

P. ?Quiere decir que hay c¨¦lulas impostoras?

R. No necesariamente. Imagine que toma una muestra de sangre, elimina los gl¨®bulos rojos y extrae el suero. En ese suero todav¨ªa quedan prote¨ªnas, l¨ªpidos, sales y muchas sustancias que tambi¨¦n pueden dar se?al en espectroscop¨ªa Raman. Necesitamos asegurarnos de que las se?ales que vemos cuando hacemos la medida nos indican que lo que estamos buscando est¨¢ presente o no. Para saberlo de una forma indiscutible y que el diagn¨®stico sea fiable, necesitamos entender muy bien cu¨¢les son las se?ales que provienen de lo que siempre est¨¢ ah¨ª o de lo que es habitual y cu¨¢les son las se?ales que nos indican realmente si el diagn¨®stico es positivo o negativo. Recientemente estamos en el desarrollo de modelos in vitro, que se pueden manejar en el laboratorio, los m¨¢s parecidos a los tumores de verdad. Para eso usamos t¨¦cnicas de bioimpresi¨®n en 3D que generan modelos que contienen todos los elementos de las c¨¦lulas tumorales, de las c¨¦lulas sanas que suelen estar alrededor y de los componentes de lo que se llama el microambiente tumoral. Estos nos pueden permitir, por ejemplo, evaluar la eficacia de f¨¢rmacos para un tipo determinado de tumor. La idea es hacer esto con c¨¦lulas derivadas de pacientes para intentar hacer un estudio in vitro de la eficacia de f¨¢rmacos, sin necesidad de experimentaci¨®n animal, y, en caso de que todo vaya muy bien, contribuir a la medicina personalizada, estudios de la eficacia de f¨¢rmacos para un tumor determinado de un paciente determinado para, a partir de ah¨ª, dar una pauta al cl¨ªnico para administrar la terapia. Es nuestra ambici¨®n, nuestro sue?o de futuro. Vamos a tener una reuni¨®n con colaboradores especialistas en la mol¨¦cula del c¨¢ncer para dise?ar los siguientes pasos en esta direcci¨®n.

Usamos t¨¦cnicas de bioimpresi¨®n en 3D que generan modelos que contienen todos los elementos de las c¨¦lulas tumorales, de las c¨¦lulas sanas que suelen estar alrededor y de los componentes de lo que se llama el microambiente tumoral

P. Esta reconstrucci¨®n de las caracter¨ªsticas de un tumor, ?permitir¨ªa saber tambi¨¦n cu¨¢l ser¨ªa su evoluci¨®n?

R. Es pronto para decirlo. Tenemos que ver c¨®mo buscar las condiciones para que, efectivamente, estos modelos tengan una vida suficiente como para poder hacer un seguimiento en el tiempo, en condiciones que sean suficientemente realistas. Se necesita tiempo. El registro que tenemos es buen¨ªsimo y los colaboradores que tenemos, tambi¨¦n. Pero todo lleva su tiempo y, cuando se trabaja con sistemas biol¨®gicos, la investigaci¨®n es bastante m¨¢s lenta. Hay que hacerlo con mucho cuidado, estando seguros de lo que se est¨¢ haciendo y con todos los controles necesarios.

P. ?C¨®mo son las nanoestrellas?

R. Uno de los tipos de materiales que hacemos lo llamamos nanoestrella porque es como las estrellas de los ¨¢rboles de Navidad, con muchas puntas pero de tama?o nanom¨¦trico. Uno de los trabajos con mayor impacto que hemos hecho en nuestro grupo a lo largo de los a?os es hacer la s¨ªntesis, la fabricaci¨®n de estos nanomateriales, utilizando m¨¦todos qu¨ªmicos con gran precisi¨®n de forma que podemos controlar el tama?o y tambi¨¦n la geometr¨ªa de las part¨ªculas que necesitamos. Ahora mismo tenemos una librer¨ªa con esferas, cilindros, tri¨¢ngulos, cubos, octaedros¡­ Cada una de esas geometr¨ªas tiene una caracter¨ªstica que las hace especiales y adecuadas para una aplicaci¨®n. Una de las aplicaciones que est¨¢n ya en ensayo cl¨ªnico en Estados Unidos es la capacidad de matar c¨¦lulas selectivamente y que se est¨¢ intentando aplicar para la terapia tumoral tambi¨¦n. Eso se basa en que, cuando iluminamos estas part¨ªculas con una luz l¨¢ser de un color determinado, adem¨¢s de la capacidad de identificar mol¨¦culas, tambi¨¦n puede calentar lo que est¨¢ alrededor de esa part¨ªcula. Si podemos colocar las part¨ªculas selectivamente sobre c¨¦lulas da?inas e iluminamos con un l¨¢ser adecuado para que produzca el calentamiento de las part¨ªculas, pero sin afectar al tejido que est¨¢ alrededor, entonces podemos hacer una destrucci¨®n selectiva de las c¨¦lulas tumorales. La eficacia de ese proceso depende de cu¨¢l es la geometr¨ªa y el tama?o de la part¨ªcula.

P. ?Se podr¨ªa aplicar sin intervenir al paciente?

R. Depende. Hay tumores que est¨¢n relativamente bien localizados y no demasiado lejos de la piel, como pueden ser los de mama o los melanomas, donde se podr¨ªan incluso inyectar las nanopart¨ªculas, que normalmente est¨¢n dispersas en agua. Y una vez que se hayan acumulado en la zona correspondiente, que eso se puede favorecer coloc¨¢ndoles a las nanopart¨ªculas anticuerpos selectivos para reconocer a las c¨¦lulas tumorales, se podr¨ªa utilizar el l¨¢ser sin necesidad de abrir.

Si podemos colocar las part¨ªculas selectivamente sobre c¨¦lulas da?inas e iluminamos con un l¨¢ser adecuado para que produzca el calentamiento de las part¨ªculas, pero sin afectar al tejido que est¨¢ alrededor, entonces podemos hacer una destrucci¨®n selectiva de las c¨¦lulas tumorales

P. ?Tambi¨¦n se puede usar en procesos neurodegenerativos?

R. Hemos estudiado en esta direcci¨®n, aunque todav¨ªa est¨¢ un poco verde. Hemos hecho un trabajo que necesita continuaci¨®n y financiaci¨®n espec¨ªfica. Lo que hemos hecho es buscar otra forma diferente de usar las nanopart¨ªculas de oro para ver la evoluci¨®n en la formaci¨®n de las fibras amiloides, que son las agregadas de las prote¨ªnas del mismo nombre y que est¨¢n relacionadas con los procesos neurodegenerativos. Hemos detectado se?ales en muestras derivadas de cerebros suministrados por el biobanco y eran diferentes si proced¨ªan de personas que hab¨ªan sufrido de la enfermedad de Parkinson o de otra persona fallecida por otra enfermedad no relacionada con esos procesos degenerativos. Pero todav¨ªa no hemos avanzado mucho m¨¢s en esa direcci¨®n porque no tenemos tiempo material ni la financiaci¨®n adecuada.

P. ?Y se podr¨ªan utilizar los nanomateriales en procesos infecciosos?

R. Utilizamos t¨¦cnicas parecidas para, en este caso, escuchar c¨®mo hablan las bacterias entre s¨ª. Esto se relaciona con ciertas mol¨¦culas que las bacterias liberan o reconocen con ciertas prote¨ªnas de membrana. Con esto se puede saber cu¨¢ntas bacterias tienen alrededor. Es un mecanismo que se conoce como quorum sensing, es decir, que las bacterias, con esta forma de comunicaci¨®n, pueden saber si en su colonia tienen quorum para hacer una funci¨®n determinada. Podemos detectar concentraciones muy bajas, en las etapas iniciales de comunicaci¨®n, e incluso estudiar in vitro, sin afectar al comportamiento de las bacterias, c¨®mo la presencia de un tipo de bacteria afecta a los procesos que tienen lugar en otra familia bacteriana diferente colocada con una separaci¨®n de unos pocos mil¨ªmetros. La capacidad de detecci¨®n de la proliferaci¨®n bacteriana con estos m¨¦todos es muy buena. Estamos continuando la investigaci¨®n en esta direcci¨®n.

P. ?Quiere decir que esp¨ªan a las bacterias para conocer su intenci¨®n?

R. Eso es. Para la detecci¨®n intentamos escucharlas sin que se enteren de que estamos ah¨ª porque, si detectan que hay objetos extra?os, podr¨ªan actuar de una forma diferente. Pero si quisi¨¦ramos afectarlas, podr¨ªamos a?adir nanopart¨ªculas, iluminarlas con el l¨¢ser y ejercer tambi¨¦n esa funci¨®n de calentamiento y destrucci¨®n. En esto hay que tener cuidado porque, aunque sabemos que las part¨ªculas con las que trabajamos no son t¨®xicas, siempre que se plantea la posibilidad de ejercer una funci¨®n terap¨¦utica inyectando nanopart¨ªculas hay que tener en consideraci¨®n otros aspectos como, por ejemplo, qu¨¦ pasa con esas nanopart¨ªculas despu¨¦s de hacer la funci¨®n terap¨¦utica.

P. ?Hay efectos secundarios en la aplicaci¨®n del l¨¢ser con nanopart¨ªculas?

R. En funci¨®n de la intensidad del l¨¢ser se podr¨ªa llegar a generar procesos indeseados dentro del cuerpo. Es algo que estudiamos con detalle. Podemos regular las condiciones de iluminaci¨®n necesarias para calentar lo bastante como para matar las c¨¦lulas que quieres destruir, pero sin pasarte, de forma que no haya esos efectos secundarios. Por otra parte, queda la cuesti¨®n de qu¨¦ pasa con las nanopart¨ªculas que, normalmente, no est¨¢n en el cuerpo. Hay que ver si este las puede liberar o si se pueden liberar en una cantidad bastante baja para que, aunque se queden ah¨ª, no pase nada. Hemos estado utilizando nanopart¨ªculas de oro para el diagn¨®stico desde los a?os sesenta y, en estos ¨²ltimos dos a?os, las hemos utilizado pr¨¢cticamente en toda la poblaci¨®n en las pruebas de ant¨ªgenos, donde las l¨ªneas que nos indican si el test es positivo o negativo se deben a la acumulaci¨®n de nanopart¨ªculas de oro que llevan los anticuerpos espec¨ªficos para reconocer a los ant¨ªgenos. Tambi¨¦n en las pruebas de embarazo, que usan part¨ªculas de oro para detectar la presencia de la hormona caracter¨ªstica del embarazo.

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