Elvan B?ke, bi¨®loga: ¡°Se investiga mucho m¨¢s la disfunci¨®n er¨¦ctil que la reproducci¨®n femenina¡±

Elvan B?ke (Karab¨¹k, Turqu¨ªa, 36 a?os) es hija de una profesora de f¨ªsica y un ingeniero metal¨²rgico. Su vida ha estado marcada por dos hechos trascendentales; el primero, haber crecido viendo los dibujos animados de Las tortugas ninja en la tele. Echando la vista atr¨¢s, esta bi¨®loga molecular se da cuenta de que ya a los cinco a?os le interesaban los animales mutantes, esenciales para la investigaci¨®n cient¨ªfica.

A los 12 a?os, B?ke supo que su madre se hab¨ªa quedado embarazada. Ten¨ªa 38 a?os; era un embarazo de riesgo. La peque?a acompa?¨® a su progenitora muchas veces al m¨¦dico y aprendi¨® desde muy joven los riesgos de tener hijos a esa edad, como una mayor probabilidad de aborto espont¨¢neo o defectos cong¨¦nitos en el beb¨¦.

Tambi¨¦n se le grab¨® a fuego un hecho asombroso. Al nacer, las mujeres ¡ªal igual que la inmensa mayor¨ªa de mam¨ªferos¡ª llevan ya en sus ovarios todos los ¨®vulos que tendr¨¢n para el resto de su vida: entre uno y dos millones, suficiente para poblar una ciudad mediana.

Al llegar la pubertad, esos ovocitos, u ¨®vulos inmaduros, empiezan a madurar. En este punto quedan ya solo unos 300.000. Solo unos 400 ¨®vulos maduros se liberan durante toda la vida f¨¦rtil, normalmente uno en cada ciclo menstrual. Cuando ya solo queden 1.000 ovocitos, comenzar¨¢ la menopausia y la vida reproductiva habr¨¢ acabado. Decenas de miles de ovocitos se pierden por el camino sin llegar a madurar y nadie sabe por qu¨¦.

¡°Cuando explico esto en conferencias repletas de bi¨®logos, gente muy inteligente y de gran prestigio, me sorprende mucho que no lo sepan¡±, explica B?ke. Dicho de otra forma: los humanos vivimos de espaldas a las fascinantes c¨¦lulas que han hecho posible nuestra vida y la del resto de seres humanos del planeta.

Tras estudiar gen¨®mica en Turqu¨ªa y doctorarse en Estados Unidos y Reino Unido, B?ke dirige desde 2017 el grupo de biolog¨ªa del ovocito en el Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica de Barcelona (CRG). La cient¨ªfica acaba de recibir una prestigiosa beca del Centro de Investigaci¨®n Europeo de dos millones de euros para investigar la biolog¨ªa b¨¢sica de los ovocitos y su maduraci¨®n. Estas c¨¦lulas son las ¨²nicas del organismo que durante d¨¦cadas son inmunes al envejecimiento, y no se sabe muy bien c¨®mo lo hacen. Conseguir entenderlo podr¨ªa paliar el enorme problema demogr¨¢fico que afrontan Espa?a y muchas otras sociedades desarrolladas: las madres son cada vez m¨¢s mayores y cada vez nacen menos ni?os.

Pregunta. De todas las c¨¦lulas del cuerpo, ?por qu¨¦ decidi¨® centrarse en los ¨®vulos?

Respuesta. Porque los ovocitos tal vez sean las c¨¦lulas m¨¢s interesantes del cuerpo. Son las encargadas de dar vida a la nueva generaci¨®n, son las c¨¦lulas m¨¢s grandes del cuerpo y tambi¨¦n unas de las m¨¢s viejas; y adem¨¢s son verdaderamente preciosos. De hecho, creo que, junto a las neuronas, son las m¨¢s bellas. A pesar de todo esto, est¨¢n mucho menos estudiadas y como mujer me decepciona lo poco que investigamos y entendemos nuestra propia reproducci¨®n.

P. ?Por qu¨¦ sabemos tan poco de los ¨®vulos?

R. Porque es dif¨ªcil trabajar con ellos. En otros campos de la biolog¨ªa puedes cultivar c¨¦lulas en el laboratorio, pero los ovocitos no se multiplican ni sabemos c¨®mo crearlos de cero. Hay que sacrificar a un animal para extirparle los ovarios y conseguir esas c¨¦lulas. Adem¨¢s, en cada animal no hay muchos ovocitos, no es como con el resto de c¨¦lulas que se cuentan por millones, sino solo por unos pocos miles en un rat¨®n. Hist¨®ricamente, ha habido una escandalosa falta de fondos para este tipo de investigaci¨®n. Ha sido un tema que no ha interesado.

P. ?Por qu¨¦?

R. En 1980, en un pa¨ªs desarrollado como Estados Unidos, la mayor¨ªa de las madres ten¨ªa entre 18 y 22 a?os. En 2016, cada vez m¨¢s mujeres ten¨ªan sus hijos a los treinta y tantos, y la tendencia contin¨²a, las madres son cada vez m¨¢s mayores. Durante mucho tiempo, a los gobiernos y los organismos que financian la ciencia no les parec¨ªa que este fuese un tema que mereciese mucha inversi¨®n, porque realmente no hab¨ªa un problema de fertilidad. Ahora s¨ª lo hay. Esto ha dejado de ser solo un problema de salud femenina para ser una emergencia demogr¨¢fica que nos afecta a todos.

P. Acaba de recibir dos millones de euros de la Uni¨®n Europea ?Qu¨¦ quiere estudiar exactamente?

R. Cualquier tipo de c¨¦lula del cuerpo envejece, incluidas las neuronas, que muestran s¨ªntomas de desgaste con la edad. Si los ¨®vulos acumulasen los mismos da?os, b¨¢sicamente nos extinguir¨ªamos como especie en dos o tres generaciones. Pero lo cierto es que no acumulan defectos con la edad, no envejecen. De forma que, cuando una mujer tiene un hijo a los 38 a?os, ese ni?o no es diferente que el de una madre de 20, porque el ovocito del que procede no hab¨ªa envejecido. De hecho, hay estudios demogr¨¢ficos que apuntan a que los hijos de madres m¨¢s mayores tienden a ser m¨¢s sanos y alcanzan niveles de educaci¨®n m¨¢s altos.

P. ?Se sabe por qu¨¦?

R. No est¨¢ claro. En parte, las madres m¨¢s mayores suelen tener un nivel educativo m¨¢s alto. Tambi¨¦n puede ser que est¨¦n m¨¢s pendientes de los primeros signos de enfermedad en sus hijos y sepan identificarlos mejor. [En 2016, un estudio del Instituto Max Planck de Demograf¨ªa, en Alemania, argumentaba que, en el nivel poblacional, los ni?os nacidos de madres m¨¢s mayores tienen mejor salud y m¨¢s nivel de estudios. Por un lado, los embarazos en madres de 35 o m¨¢s a?os tienden a tener m¨¢s complicaciones. Pero, seg¨²n el trabajo, los beneficios de tener hijos a edad avanzada compensan los riesgos].

P. Entonces, ?tener hijos cada vez m¨¢s tarde tiene sentido?

R. Claro. Yo tuve a mi hija a los 34 a?os. Primero quer¨ªa terminar mi educaci¨®n, labrarme una carrera, encontrar una pareja. Es l¨®gico que estemos teniendo los primeros hijos cada vez m¨¢s entradas en la treintena. Pero es importante que seamos conscientes de lo que conlleva. Conozco mujeres de mi edad o m¨¢s j¨®venes que se hacen tests de fertilidad y descubren que sus ovarios son los de una persona de 40 a?os; les quedan ya muy pocos ¨®vulos. Una cosa que podr¨ªamos hacer ya como sociedad es tener un programa generalizado de an¨¢lisis de fertilidad. As¨ª, digamos que a los 18 a?os las mujeres podr¨ªan tener una idea aproximada de su fertilidad y planear mejor su vida.

P. ?Cu¨¢ndo empieza a deteriorarse la salud de los ovocitos?

R. Es gradual. Aproximadamente a los 35 a?os empieza un declive considerable, pero en realidad var¨ªa mucho. Las cl¨ªnicas de fertilidad a veces lo explican como si hubiera una edad concreta m¨¢s all¨¢ de la cual est¨¢s perdida y nunca podr¨¢s tener hijos, pero no es cierto.

P. Se puede medir la reserva ov¨¢rica, ?no?

R. S¨ª, pero es una estimaci¨®n. Los bi¨®logos reproductivos descubrieron que los ovocitos que comienzan a madurar y a crecer liberan una hormona. Los niveles de esa mol¨¦cula en sangre est¨¢n relacionados con el n¨²mero de ¨®vulos que te queda. Este es el sistema que usan las cl¨ªnicas de fertilidad para medir la reserva ov¨¢rica. Pero es importante saber que es una aproximaci¨®n indirecta. No te indica lo que pasa en la reserva, que es donde est¨¢n tus ovocitos sin madurar.

P. ?Las cl¨ªnicas de fecundaci¨®n asistida explican bien estas limitaciones a las pacientes?

R. Yo creo que no faltan a la verdad, pero la adornan mucho. Un ejemplo es la congelaci¨®n de ¨®vulos. La tasa aproximada de ¨¦xito, es decir, que nazca un beb¨¦ sano de un ¨®vulo congelado, es menos del 5%. No creo que muchas cl¨ªnicas hablen de esto con sus pacientes.

P. ?Se podr¨ªa saber al nacer cu¨¢ndo dejar¨¢s de ser f¨¦rtil?

R. No, porque no hay datos para estimarlo con fiabilidad. Necesitar¨ªamos datos de muchas mujeres al nacer. Incluso si comenz¨¢ramos a tomarlos ahora, el modelo solo lo tendr¨ªamos dentro de 60 a?os.

P. ?C¨®mo consiguen los ¨®vulos mantenerse j¨®venes?

R. Es un descubrimiento que acabamos de hacer y que publicaremos en la revista Science pronto. En casi todos los otros tipos de c¨¦lulas, este tema est¨¢ estudiado desde hace muchas d¨¦cadas, pero hasta hace poco nadie se hab¨ªa interesado en saber c¨®mo los ovocitos generan energ¨ªa. Lo que hemos visto en ratones es que estas c¨¦lulas son especiales. Dentro del citoplasma de las c¨¦lulas [la sustancia gelatinosa que hay en su interior] se generan muchas prote¨ªnas que hacen su trabajo y despu¨¦s se desechan y se degradan. Con la edad, estos mecanismos de limpieza dejan de funcionar bien y se forman agregados de prote¨ªnas deficientes. Esto es lo que sucede en las neuronas con el alzh¨¦imer, por ejemplo. Lo que hemos descubierto es que los ovocitos tambi¨¦n generan estos desechos, pero los guardan en un compartimento especial, como si fuera un cubo de la basura herm¨¦tico que se mantiene aislado. De esta forma los desechos no les causan problemas ni envejecimiento. Y lo m¨¢s interesante es que justo antes de ser fertilizados por un espermatozoide, los ¨®vulos expulsan ese cubo de basura, probablemente para que no les cause complicaciones a la hora de formar un embri¨®n.

P. ?Por qu¨¦ acumulan la basura hasta entonces?

R. Pensamos que es porque no quieren gastar energ¨ªa.

P. ?Y si pueden mantenerse j¨®venes, por qu¨¦ envejecen de repente llegada una edad?

R. Realmente no lo sabemos. Es como si se nos hubiera roto el coche. Sabemos que se ha roto, pero no por qu¨¦.

P. ?Qu¨¦ tipo de experimentos va a hacer para averiguarlo?

R. Mucho de nuestro trabajo se hace con ovocitos de animales. Los ovocitos humanos nos los aporta el Hospital Cl¨ªnico de Barcelona. Vienen b¨¢sicamente de mujeres a las que les tienen que extirpar los ovarios.

P. ?Qu¨¦ tipo de experimentos van a hacer?

R. El a?o pasado publicamos un estudio que demostraba que las mitocondrias, los org¨¢nulos celulares encargados de producir energ¨ªa, tienen que estar de alguna forma apagados para no generar residuos nocivos. As¨ª que vamos a comparar ovocitos j¨®venes y no tan j¨®venes para ver cu¨¢ndo se empiezan a estropear. Lo mismo haremos con esos nuevos compartimentos de agregados de prote¨ªnas. Veremos cu¨¢ndo el motor empieza a gotear y a fallar. Porque es brutal que durante d¨¦cadas se haya aceptado simplemente que pasados los 40 a?os el sistema deja de funcionar, sin m¨¢s. El problema es que no conoc¨ªamos ni qu¨¦ piezas tiene el motor.

P. ?Todo este conocimiento b¨¢sico podr¨ªa permitir que las mujeres puedan tener hijos a edades m¨¢s avanzadas?

R. A m¨ª me basta con saber que esto puede ayudar a las mujeres a tener hijos en su cuarta d¨¦cada de vida. A los 60 aproximadamente las mujeres entran en la menopausia. Lo que s¨ª creo que podemos hacer es que el declive de los ¨®vulos hasta llegar a la menopausia sea m¨¢s lento. De forma que en lugar de comenzar el deterioro a los 33, comience a los 42, por ejemplo. En Espa?a la edad a la que una mujer tiene su segundo hijo es de unos 37 a?os y ya entonces hay muchos riesgos de aborto, por ejemplo.

P. ?C¨®mo cree que ser¨¢ la reproducci¨®n humana dentro de 50 a?os?

R. Soy optimista y me gustar¨ªa pensar que no cambiar¨¢ mucho. Pero probablemente s¨ª lo haga. Ser¨¢ mucho m¨¢s tecnol¨®gica que ahora. El porcentaje de ni?os nacidos por fecundaci¨®n asistida est¨¢ disparado y probablemente dentro de 50 a?os sea mucho mayor.

P. Usted comenta otro dato sorprendente: una de cada cuatro mujeres es inf¨¦rtil y no sabemos por qu¨¦.

R. Exacto. No tenemos ninguna explicaci¨®n m¨¦dica. En hombres, la tasa es uno de cada diez. Y tampoco sabemos bien por qu¨¦.

P. ?Y hay m¨¢s investigaci¨®n sobre problemas de fertilidad masculina que femenina?

R. S¨ª, mucho m¨¢s. Si buscamos en el principal repositorio de estudios sobre biomedicina, en el a?o 2019, por ejemplo, el ¨²ltimo a?o de ciencia normal antes de la pandemia, por as¨ª decirlo, se publicaron el doble de trabajos sobre esperma que sobre ovocitos. Si lo restringimos a estudios de esas c¨¦lulas exclusivamente en humanos, la diferencia es siete veces m¨¢s trabajos sobre esperma que sobre ovocitos. Estos ¨²ltimos est¨¢n representados por 28 estudios. Ese mismo a?o se publicaron 1.157 trabajos sobre disfunci¨®n er¨¦ctil. Se hace mucha m¨¢s investigaci¨®n sobre disfunci¨®n er¨¦ctil que sobre reproducci¨®n femenina. A pesar de esto, la situaci¨®n est¨¢ mejorando. Cada vez hay m¨¢s gente estudiando este tema. Una cosa curiosa es que la inmensa mayor¨ªa de equipos los lideran mujeres. Hay honrosas excepciones, pero la mayor¨ªa somos mujeres. No s¨¦ por qu¨¦ hay muy pocos hombres en este campo.

P. ?Hay alguna relaci¨®n entre la dieta y la fertilidad femenina?

R. Tanto la obesidad como la desnutrici¨®n reducen dr¨¢sticamente la fertilidad femenina. Hemos visto que los ovocitos producen su energ¨ªa de una forma diferente al resto de c¨¦lulas. Y este m¨¦todo usa solo grasa y prote¨ªna para producir energ¨ªa. Cero carbohidratos. Y esto probablemente nos diga algo sobre la dieta de la madre y su fertilidad.

P. ?Por qu¨¦ la mayor¨ªa de mam¨ªferos nace ya con todos sus ¨®vulos, qu¨¦ ventaja tiene?

R. Nadie lo sabe. Yo creo que el ¨²tero es el lugar m¨¢s seguro en el que puede estar una persona. Ah¨ª estamos mucho m¨¢s protegidos de cualquier interferencia medioambiental que una vez nacidos. Tiene sentido que desarrollemos las c¨¦lulas m¨¢s importantes de nuestro cuerpo, las que dar¨¢n lugar a la pr¨®xima generaci¨®n, cuando estamos m¨¢s a salvo. Despu¨¦s gastamos mucha energ¨ªa y esfuerzo para garantizar que esas c¨¦lulas est¨¦n sanas durante a?os. Si las mujeres form¨¢semos ovocitos de forma continuada y por ejemplo tuvi¨¦semos mucha fiebre o bebi¨¦semos mucho alcohol, ser¨ªa muy peligroso, porque los ovocitos ponen casi todo el citoplasma del futuro embri¨®n. Los espermatozoides, en cambio, son muy numerosos y no contribuyen apenas al citoplasma.

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