Los ¨®rganos de cuatro personas fallecidas iluminan c¨®mo se lee el libro de la vida

Todas las personas fueron en alg¨²n momento una ¨²nica c¨¦lula todopoderosa de 0,1 mil¨ªmetros, fruto de la uni¨®n de un ¨®vulo de su madre y un espermatozoide de su padre. En el interior de esa solitaria c¨¦lula ya hab¨ªa un texto exclusivo y asombroso: el genoma, m¨¢s de 3.000 millones de letras qu¨ªmicas con las instrucciones para multiplicarse y convertirse en un ser humano con 30 billones de c¨¦lulas. Es lo que el genetista estadounidense Francis Collins, ferviente cristiano y exdirector del Proyecto Genoma Humano, denomina ¡°el lenguaje de Dios¡±. Pero hay otro dios por encima de ese supuesto dios. Pr¨¢cticamente todas las c¨¦lulas de una persona comparten el mismo manual de funcionamiento original, pero unas leen unas p¨¢ginas, y se transforman en neuronas del cerebro, y otras leen otros pasajes, y dan lugar a c¨¦lulas del m¨²sculo, del coraz¨®n o de cualquier otro ¨®rgano. Un consorcio internacional presenta este jueves el mapa m¨¢s completo de ese otro dios que elige c¨®mo leer el libro de la vida: el epigenoma.

Los cient¨ªficos se han zambullido en el material gen¨¦tico de cuatro donantes de ¨®rganos fallecidos, dos mujeres y dos hombres, seg¨²n detalla Roderic Guig¨®, investigador del Centro de Regulaci¨®n Gen¨®mica (CRG ) de Barcelona y coautor del trabajo. ¡°Se trata del mapa personal m¨¢s completo del epigenoma humano¡±, afirma Guig¨®. El avance abre una nueva puerta a la medicina. El epigenoma son compuestos qu¨ªmicos que se unen al genoma ¡ªel famoso ADN¡ª como si fueran subrayadores y marcap¨¢ginas que indican las partes del libro que hay que leer. El proceso es fundamental en el desarrollo normal de un ¨®vulo fecundado, pero tambi¨¦n en la aparici¨®n de enfermedades, como el c¨¢ncer.

Otro consorcio internacional ya public¨® en 2015 un mapa de referencia del epigenoma, pero Guig¨® destaca que aquel se construy¨® sobre el genoma de referencia humano, un texto ¡°arquet¨ªpico¡± que no se corresponde con ning¨²n individuo en particular, sino que es una mezcla de retales de ADN de una docena de personas. El nuevo estudio, publicado en la revista especializada Cell, muestra los mapas personalizados de 30 tejidos distintos ¡ªpulm¨®n, coraz¨®n, h¨ªgado¡ª de las cuatro personas fallecidas. ¡°Podemos investigar por primera vez la variaci¨®n epigen¨®mica tanto a trav¨¦s de tejidos como de individuos¡±, celebra Guig¨®.

Si el ADN es un libro, el epigenoma es la persona que lee ese libro, una especie de bibliotecario que decide qu¨¦ partes se leen

Beatrice Borsari, biotecn¨®loga

El ADN de una c¨¦lula est¨¢ organizado en 23 pares de paquetes, denominados cromosomas. En cada par, un cromosoma se hereda de la madre y otro del padre. La biotecn¨®loga italiana Beatrice Borsari subraya que es la primera vez que se estudia con este nivel de detalle tanto el genoma como el epigenoma de las dos copias de cada cromosoma. ¡°Si el ADN es un libro, el epigenoma es la persona que lee ese libro, una especie de bibliotecario que decide qu¨¦ partes se leen¡±, ilustra Borsari, que hizo su tesis doctoral en el CRG y ahora investiga en la Universidad de Yale (EEUU), otra de las instituciones del consorcio.

El genoma de una persona, comparado con el de referencia publicado hace dos d¨¦cadas, contiene unos 4,5 millones de mutaciones. La mayor¨ªa son inocuas, pero algunas pueden ser da?inas o incluso beneficiosas para la salud. Los nuevos mapas epigen¨®micos iluminan el efecto de estas mutaciones, detallando adem¨¢s si se han heredado de la madre o del padre. ¡°Hemos podido analizar las mutaciones del genoma de individuos concretos, c¨®mo modifican su epigenoma y, por lo tanto, c¨®mo pueden cambiar la forma en la que se leen estas instrucciones en varios tejidos¡±, expone Borsari. En el mundo del ADN, las erratas en el libro provocan tambi¨¦n la transformaci¨®n del bibliotecario que lo lee.

El genetista estadounidense Thomas Gingeras, uno de los l¨ªderes del consorcio, cree que este es un paso definitivo hacia la medicina personalizada. ¡°Est¨¢ muy claro, desde hace mucho tiempo, que lo ideal ser¨ªa obtener la secuencia del genoma de todo el mundo y analizar el efecto de las variaciones, como base para diagnosticar y elegir un tratamiento. La medicina se dirige a ese destino. Y esto es un intento de proporcionar un paradigma para hacerlo¡±, ha defendido en un comunicado Gingeras, del Laboratorio Cold Spring Harbor.

Son los cimientos sobre los que construir ahora investigaciones espec¨ªficas que nos hablen del riesgo de c¨¢ncer

Manel Esteller, genetista

Los autores han elaborado un cat¨¢logo de millones de mutaciones, bautizado EN-TEx, con el que han entrenado un algoritmo que predice el impacto de estos cambios en el riesgo de sufrir enfermedades. Beatrice Borsari cita el ejemplo de la discinesia ciliar primaria, un trastorno respiratorio raro, que afecta a los pulmones y al o¨ªdo. ¡°Es una enfermedad problem¨¢tica y hemos podido estudiar algunas mutaciones que ocurren en un gen y entender c¨®mo cambian el epigenoma. Si tengo un paciente con estas mutaciones, puedo hacer predicciones¡±, se?ala Borsari.

La biotecn¨®loga recalca otra de las ventajas de su mapa: la capacidad para investigar los efectos de las mutaciones en ¨®rganos a los que es dif¨ªcil acceder en una persona viva, como el coraz¨®n o el cerebro. Los autores han empleado t¨¦cnicas de aprendizaje autom¨¢tico para poder detectar patrones y extraer conclusiones con un simple an¨¢lisis de sangre.

El genetista Manel Esteller aplaude el nuevo trabajo, en el que no ha participado. ¡°Son los cimientos sobre los que construir ahora investigaciones espec¨ªficas que nos hablen del riesgo de c¨¢ncer, de la susceptibilidad a una infecci¨®n grave o de los factores relacionados con el envejecimiento saludable¡±, opina Esteller, director del Instituto de Investigaci¨®n contra la Leucemia Josep Carreras, en Badalona (Barcelona).

Los autores reconocen las limitaciones de su estudio: solo han investigado el epigenoma de cuatro personas, y todas ellas ten¨ªan ancestros europeos y viv¨ªan en Estados Unidos. ¡°Nos gustar¨ªa a?adir m¨¢s individuos, para tener mayor potencia estad¨ªstica, e incorporar personas de etnias distintas. Una mutaci¨®n puede ser com¨²n en individuos blancos, pero ser infrecuente en otros grupos¡±, explica Borsari.

La cient¨ªfica italiana ya trabaja en la pr¨®xima fase de la medicina, en su laboratorio de la Universidad Yale. ¡°Conocer las mutaciones en el genoma es muy importante, pero saber c¨®mo cambian el epigenoma es otro nivel que nos lleva mucho m¨¢s all¨¢. Si el ADN es mi libro y el epigenoma es la persona que lee el libro, el siguiente paso es averiguar qu¨¦ pasa despu¨¦s de haber le¨ªdo el libro. ?C¨®mo cambia la c¨¦lula?¡±, se pregunta.

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