Reliquias de virus inmemoriales incrustadas en el ADN gu¨ªan el desarrollo del embri¨®n

Cualquier persona empieza siendo una ¨²nica c¨¦lula ¡ªun ¨®vulo fecundado¡ª y acaba siendo un impresionante ser de unos 30 billones de c¨¦lulas, cada una de ellas especializada en una tarea: transportar ox¨ªgeno en la sangre, contraerse en el m¨²sculo, transmitir pensamientos en el cerebro. Esa primera c¨¦lula es totipotente: tiene la capacidad de generar un individuo completo. Cuando se divide, las dos c¨¦lulas resultantes siguen siendo totipotentes, pero en la siguiente multiplicaci¨®n la cosa cambia, seg¨²n los estudios en animales. Esas cuatro c¨¦lulas ya no son totipotentes, sino pluripotentes: pueden dar lugar a cualquier tipo de c¨¦lula del organismo, pero no al sujeto entero. Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO), en Madrid, ha descubierto ahora, en embriones de rat¨®n, un actor sorprendente en esa fase fundamental del desarrollo: las reliquias de virus procedentes de infecciones ocurridas hace millones de a?os, incrustadas en el ADN animal.

M¨¢s del 8% del genoma humano corresponde a este material gen¨¦tico de virus, integrado desde tiempos inmemoriales. El investigador Sergio de la Rosa, primer firmante del estudio, y sus colegas han observado en ratones que uno de estos invasores pret¨¦ritos, el retrovirus end¨®geno MERVL, ejerce de director de orquesta en esa necesaria transici¨®n de las c¨¦lulas desde la totipotencia a la pluripotencia. ¡°Hasta hace poco, esos restos virales se consideraban ADN basura, material gen¨¦tico inservible o incluso perjudicial¡±, ha explicado en un comunicado. ¡°Intuitivamente, se pensaba que tener virus en el genoma no pod¨ªa ser bueno. Pero en los ¨²ltimos a?os nos estamos dando cuenta de que estos retrovirus, que han coevolucionado con nosotros a lo largo de millones de a?os, cumplen funciones importantes, como regular otros genes¡±, ha se?alado.

El farmac¨®logo franc¨¦s Nabil Djouder, l¨ªder del grupo del CNIO, lleva m¨¢s de dos d¨¦cadas estudiando la prote¨ªna URI, asociada a varios tipos de c¨¢ncer, como el de h¨ªgado y el de ovario. Estudios previos de Djouder han sugerido que los niveles de esta prote¨ªna fuera de un estrecho umbral pueden provocar un tumor o evitarlo, en funci¨®n del contexto. El equilibrio es esencial. Sus nuevos resultados muestran que la actividad de la prote¨ªna URI es clave para que otras mol¨¦culas conviertan la c¨¦lula en pluripotente. Si URI no act¨²a, permanece la totipotencia. Los investigadores creen que comprender este proceso en el desarrollo del embri¨®n ayudar¨¢ a entender los mecanismos similares que operan en la aparici¨®n de un c¨¢ncer.

El trabajo, publicado este mi¨¦rcoles en la revista Science Advances, revela que, cuando el embri¨®n de rat¨®n tiene solo dos c¨¦lulas totipotentes, los virus ancestrales integrados en el ADN cogen la batuta. Una prote¨ªna de origen v¨ªrico, la MERVL-gag, se une a la URI y la inactiva. A medida que sigue el desarrollo embrionario, los niveles de la prote¨ªna v¨ªrica descienden y las URI pueden intervenir, dando lugar a la pluripotencia. ¡°Nuestros hallazgos revelan la coevoluci¨®n simbi¨®tica de los retrovirus end¨®genos con sus c¨¦lulas hu¨¦sped para garantizar la progresi¨®n suave y precisa del desarrollo embrionario temprano¡±, apuntan los autores en su estudio. Gracias a la reliquia de un virus inmemorial, las c¨¦lulas del embri¨®n pueden encaminarse a su destino.

Djouder ha destacado que es ¡°un papel completamente nuevo para los retrovirus end¨®genos¡±. A su juicio, este nuevo conocimiento puede ser ¨²til en el campo de la medicina regenerativa y de la creaci¨®n de modelos de embriones para investigaci¨®n cient¨ªfica, ya que abre una nueva v¨ªa para controlar las c¨¦lulas totipotentes y producir l¨ªneas celulares estables en el laboratorio.

Enigma en los humanos

La bi¨®loga Marta Shahbazi recalca que la totipotencia en los embriones de rat¨®n se pierde en la fase de cuatro c¨¦lulas, incapaces ya de dar lugar a un individuo completo. ¡°En humanos no se sabe, porque nadie ha hecho el experimento¡±, explica Shahbazi, una investigadora espa?ola que estudia embriones humanos en el Laboratorio de Biolog¨ªa Molecular, en Cambridge (Reino Unido). ¡°Hay trabajos que sugieren que en el estadio de dos c¨¦lulas ya hay diferencias moleculares entre ellas, pero no se sabe qu¨¦ implica eso en t¨¦rminos funcionales, en la capacidad de formaci¨®n de un organismo¡±, a?ade.

Shahbazi destaca que el equipo del CNIO ha descubierto que, si se elimina la prote¨ªna URI, las c¨¦lulas se quedan bloqueadas en la fase m¨¢s temprana del desarrollo: la totipotencia. ¡°Para poder utilizar estas c¨¦lulas en regeneraci¨®n y creaci¨®n de modelos embrionarios, el siguiente paso consistir¨ªa en demostrar si esas c¨¦lulas tienen un mayor potencial, y desarrollar m¨¦todos para que pudieran imitar las fases tempranas del desarrollo¡±, advierte.

El bi¨®logo Miguel Manzanares aplaude el nuevo trabajo, en el que no ha participado. ¡°Estos retrovirus end¨®genos est¨¢n insertados en el genoma y ya no se mueven. Son como una huella f¨®sil. Lo curioso es que son espec¨ªficos de la especie. No es un evento que ocurriera en un ancestro com¨²n de humanos y ratones y se mantenga el mecanismo. Estos son espec¨ªficos de rat¨®n¡±, explica Manzanares, del Centro de Biolog¨ªa Molecular Severo Ochoa (CSIC), en Madrid. El investigador subraya que los retrovirus end¨®genos HERVL, equivalentes en los humanos a los MERVL del rat¨®n, tambi¨¦n se activan en las c¨¦lulas totipotentes humanas. Y el desarrollo embrionario en esta fase temprana es similar en roedores y personas. ¡°?C¨®mo explicas que uno de los actores fundamentales de este proceso sea espec¨ªfico de la especie? Esa es una pregunta que est¨¢ sobre la mesa¡±, afirma.

El investigador Francisco Jos¨¦ S¨¢nchez Luque remarca la flexibilidad del proceso evolutivo de los seres vivos. ¡°Al principio eran virus infectivos, pat¨®genos, pero se convirtieron en un material excelente para que la evoluci¨®n trabajase con ¨¦l. Hay un mont¨®n de secuencias reguladoras que se han reciclado para hacer otras funciones, por ejemplo, en el propio sistema inmune humano. Las secuencias de retrovirus se han reciclado para defensa de otros retrovirus¡±, apunta S¨¢nchez Luque, un bi¨®logo que dirige el grupo de Gen¨¦tica molecular de ADN m¨®vil y for¨¢neo del Instituto de Parasitolog¨ªa y Biomedicina L¨®pez-Neyra, en Granada. ¡°Este estudio muestra que una de las prote¨ªnas de un retrovirus que se integr¨® en el ADN se ha reciclado para regular un proceso muy importante, que es el paso de una c¨¦lula a dos y a cuatro c¨¦lulas. Es un momento muy delicado, al principio del desarrollo embrionario, y resulta que la evoluci¨®n lo ha hecho reciclando. Es muy posible que ocurra algo similar en humanos¡±, opina el bi¨®logo.

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