El enigma de la rara mutaci¨®n que protege del c¨¢ncer y los infartos

El estudio de familias ecuatorianas con una enfermedad rara conocida como s¨ªndrome de Laron acaba de mostrar que una mutaci¨®n gen¨¦tica les protege de enfermedades cardiovasculares. Los responsables del trabajo creen que es posible buscar un f¨¢rmaco o una dieta que imite los efectos beneficiosos observados para combatir enfermedades asociadas al envejecimiento, como el c¨¢ncer, en la poblaci¨®n general.

En 1987, el endocrino ecuatoriano Jaime Guevara-Aguirre comenz¨® a tratar a personas con s¨ªndrome de Laron que viv¨ªan en pueblos aislados de las provincias de Loja y El Oro, en el sur del pa¨ªs, cerca de la frontera con Per¨². La enfermedad est¨¢ caracterizada por una mutaci¨®n en el gen receptor de la hormona del crecimiento que provoca enanismo. Un portador no llega a superar el metro y medio de estatura. La causante es una mutaci¨®n de una sola letra bioqu¨ªmica ¡ªuna G en lugar de una A¡ª en la largu¨ªsima secuencia de 3.000 millones de letras que compone el genoma humano. En estas comunidades es frecuente la endogamia, lo que ha favorecido la expansi¨®n del s¨ªndrome. Todav¨ªa hoy, los habitantes de estos pueblos siguen teniendo hijos sin saber si nacer¨¢n con Laron o no. En las fotos de familia de estas comunidades se ven padres afectados con sus hijos de unos 10 a?os que ya son m¨¢s altos que ellos.

En teleconferencia desde Quito, Guevara-Aguirre pide disculpas por si se interrumpe la comunicaci¨®n por los apagones que aquejan al pa¨ªs, sumido en una espiral de violencia e inestabilidad. ¡°En 1987 tardaba dos d¨ªas en llegar a estos pueblos en el 4x4 de mi padre, y a algunos de ellos hab¨ªa que caminar luego dos o tres horas m¨¢s. Era una zona muy remota, pero los pacientes eran fascinantes¡±, recuerda Guevara-Aguirre, de la Universidad San Francisco de Quito. Desde entonces ha diagnosticado a unos 100 afectados, aproximadamente un tercio de todos los que hay en el mundo.

Despu¨¦s de dos d¨¦cadas de seguimiento, el m¨¦dico observ¨® un patr¨®n enigm¨¢tico: apenas hab¨ªa c¨¢ncer ni diabetes en los portadores de Laron, mientras que sus parientes aparentemente sanos sufr¨ªan estas dolencias con la misma frecuencia que el resto de ecuatorianos. El m¨¦dico postul¨® que la mutaci¨®n de Laron protege de enfermedades relacionadas con el envejecimiento. El tema llam¨® la atenci¨®n del bioqu¨ªmico Valter Longo, investigador de la Universidad del Sur de California centrado en la b¨²squeda de dietas capaces de frenar las enfermedades cr¨®nicas.

En 2011 demostraron que los afectados por Laron produc¨ªan menos IGF-1, una prote¨ªna esencial para el crecimiento infantil pero que en adultos tambi¨¦n favorece la proliferaci¨®n celular desbocada del c¨¢ncer. En estudios de laboratorio, los ratones con niveles bajos de esta prote¨ªna viven hasta un 40% m¨¢s, sufren menos tumores, y muestran un tama?o m¨¢s peque?o de lo normal.

En 2017, la pareja de investigadores public¨® otro estudio que apuntaba que esta mutaci¨®n tambi¨¦n protege de dolencias neurodegenerativas. Aunque muy pocos afectados viven m¨¢s all¨¢ de los 80 a?os, entre los identificados no hab¨ªa casos de alzh¨¦imer ni demencia. Mientras que muchos de los parientes sin la mutaci¨®n sufr¨ªan y mor¨ªan de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, los afectados por el s¨ªndrome mor¨ªan sobre todo de accidentes o alcoholismo, muy com¨²n en estas comunidades andinas.

En su nuevo trabajo, los investigadores postulan que la mutaci¨®n del Laron tambi¨¦n tiene un efecto protector ante enfermedades cardiovasculares. Han estudiado a 21 hombres con el s¨ªndrome y 23 familiares no afectados. Los portadores tienen niveles de glucosa y presi¨®n arterial m¨¢s bajos. A pesar de mostrar niveles altos de colesterol ¡°malo¡± LDL, tienen muchas menos placas de arteriosclerosis, seg¨²n el estudio, publicado en la revista especializada Med.

¡°Este es el estudio m¨¢s importante de todos¡±, enfatiza Longo. ¡°Los esc¨¦pticos manten¨ªan que la causa de muerte m¨¢s com¨²n en estas personas eran problemas card¨ªacos, pero demostramos que no es as¨ª¡±, a?ade. Muchos de los pacientes estudiados tienen sobrepeso u obesidad y llevan un mal estilo de vida, con alto consumo de tabaco y alcohol. ¡°Lo peor es que vemos que algunos de ellos entienden que pueden hacer lo que quieran porque est¨¢n protegidos, lo que obviamente no es as¨ª¡±, resalta el bioqu¨ªmico italoestadounidense, que ha visitado ¡°decenas de veces¡± estas aldeas de Ecuador.

Longo resalta que las dietas que imitan al ayuno, que ¨¦l mismo ha dise?ado, bajan los niveles de IGF-1 en la circulaci¨®n, supuesta causa de los efectos beneficiosos observados tanto en animales como en personas con Laron. Otro de los autores del trabajo, John Kopchick, de la Universidad de Ohio (Estados Unidos), ha demostrado que varias mol¨¦culas que bloquean el receptor de la hormona del crecimiento frenan el avance tumoral en ratones y en c¨¦lulas humanas de c¨¢ncer de mama, y mejoran la efectividad de los tratamientos convencionales. Una de esas mol¨¦culas es el Pegvisomant, un f¨¢rmaco ya aprobado que fabrica la multinacional Pfizer para tratar la acromegalia, un desajuste hormonal que provoca crecimiento excesivo de la cara y las extremidades.

El m¨¦dico israel¨ª Zvi Laron descubri¨® el s¨ªndrome en 1966 en familias jud¨ªas de Yemen con alta consanguinidad. En 2013, un estudio gen¨¦tico apunt¨® que probablemente esta mutaci¨®n es originaria de jud¨ªos sefard¨ªes espa?oles y portugueses que huyeron de la Inquisici¨®n en el siglo XV y fundaron peque?as comunidades en Ecuador, Chile, Brasil. Hay 17 mutaciones diferentes que causan el s¨ªndrome de Laron, y una de ellas lleg¨® a Am¨¦rica, explica el cient¨ªfico, profesor em¨¦rito de la Universidad de Tel Aviv. En los ¨²ltimos a?os, ha publicado varios estudios centrados en c¨®mo reproducir los efectos protectores contra el c¨¢ncer que ve en estos pacientes. El cient¨ªfico cree que los resultados vistos en Ecuador no se pueden generalizar. ¡°En nuestra cohorte de 76 individuos seguidos durante muchos a?os, hemos visto que la mayor¨ªa de los pacientes de m¨¢s edad y con obesidad desarrollan resistencia a la insulina y tres hombres y ocho mujeres sufrieron diabetes¡±, pero solo uno de ellos tiene la misma mutaci¨®n que los ecuatorianos, detalla. Su pr¨®ximo objetivo cient¨ªfico es calcular cu¨¢nta gente sufre en realidad esta dolencia en todo el mundo. ¡°Probablemente, son m¨¢s de 500, pero en muchos pa¨ªses nunca se les diagnostica¡±, resalta al tel¨¦fono desde Tel Aviv.

El s¨ªndrome de Laron es recesivo, lo que significa que hay que heredar dos copias mutadas del gen, una del padre y otra de la madre, para sufrirlo. Es posible que una persona con el s¨ªndrome tenga hijos sanos, y tambi¨¦n que dos personas con una apariencia normal lleven la mutaci¨®n y tengan hijos con el s¨ªndrome. ¡°Es una loter¨ªa gen¨¦tica¡± que se amplifica debido a la consanguinidad, admite Guevara-Aguirre.

El m¨¦dico ha demostrado que el enanismo se puede paliar administrando prote¨ªna IGF-1 recombinante desde edades tempranas. Adem¨¢s, desde 1992, ha intentado establecer un sistema de diagn¨®stico gen¨¦tico ¡°masivo¡± que permita a estos habitantes saber si sus parejas son portadoras de la mutaci¨®n, pero a¨²n no se ha hecho. ¡°Se trata de una intervenci¨®n f¨¢cil y barata, pero no se ha materializado por la ignorancia de las autoridades¡±, asegura.

El objetivo de Guevara-Aguirre ahora es determinar si los portadores de la mutaci¨®n viven m¨¢s que sus hermanos y otros parientes. ¡°Mi sensaci¨®n es que s¨ª, pero hay que demostrarlo. El problema es que esta zona est¨¢ controlada por la narcoguerrilla¡±, lamenta.

El investigador del CSIC Alejandro Mart¨ªn-Montalvo colabor¨® con Longo y Guevara-Aguirre en su estudio sobre el Laron y el c¨¢ncer en 2011. El investigador considera que ¡°este nuevo trabajo es un avance, pues demuestra que estas personas no est¨¢n predispuestas a los fallos card¨ªacos como se pensaba hasta ahora¡±. ¡°Adem¨¢s, abre una posible nueva l¨ªnea de investigaci¨®n sobre c¨®mo trasladar estos beneficios a la poblaci¨®n general¡±, a?ade.

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