?Y si todos tuvi¨¦ramos un coraz¨®n de repuesto?

Cada vez morimos m¨¢s viejos. Esto tiene muchas ventajas y alg¨²n inconveniente: aumenta la frecuencia en la que nuestros ¨®rganos vitales llegan en malas condiciones a ciertas etapas y, para vivir a¨²n m¨¢s, necesitamos reemplazarlos. Pero, claro, nuestros cong¨¦neres tambi¨¦n son cada vez m¨¢s longevos, as¨ª que los suyos no nos sirven. La demanda crece al mismo ritmo que la oferta disminuye. En Espa?a, pa¨ªs puntero en donaci¨®n, ¨²nicamente un 5% de quienes necesitan un coraz¨®n consigue uno compatible. Es solo un ejemplo, ya que ocurre en mayor o menor medida con todos los ¨®rganos. Con este panorama, los cient¨ªficos llevan a?os d¨¢ndole vueltas a un m¨¦todo para crearlos de una u otra forma. Y lo est¨¢n consiguiendo: fabricar un ri?¨®n, un h¨ªgado, un coraz¨®n o una tr¨¢quea ya no se ve como una quimera. En algunos casos se ha conseguido.

Queda mucho hasta el d¨ªa en el que, ante la necesidad de un ¨®rgano, podamos mandarlo a imprimir como si fuera una fotocopia para despu¨¦s trasplantarlo a nuestro cuerpo. Pero el simple hecho de vislumbrar esa posibilidad, que se antoja bastante real a largo plazo (aunque seguramente no de forma tan rutinaria como hacer fotocopias), est¨¢ provocando un imparable crecimiento en medicina regenerativa, un campo que avanza a pasos agigantados.

Ya se han realizado numerosos experimentos con resultados exitosos en la creaci¨®n de ¨®rganos, especialmente en animales o en estructuras simples como la piel. La teor¨ªa est¨¢ m¨¢s o menos clara, lo que no quiere decir que sea sencilla. En este campo conviven tres grandes t¨¦cnicas que avanzan en paralelo: la bioimpresi¨®n en tres dimensiones, la descelularizaci¨®n de ¨®rganos de cad¨¢veres y posterior recelularizaci¨®n con material biol¨®gico del paciente, y la generaci¨®n de ¨®rganos humanos en animales para despu¨¦s trasplantar.

Los ¨®rganos en dos dimensiones ya se han fabricado y testado, y ser¨¢n quiz¨¢s los primeros trasplantados

Todas son algo m¨¢s que pura teor¨ªa. Especialmente la descelularizaci¨®n, que ya se ha completado con vejigas y tr¨¢queas. Esto ¨²ltimo se consigui¨® por primera vez en 2008 en el Hospital Cl¨ªnico de Barcelona en lo que fue un hito hist¨®rico. Para entender el proceso hay que saber primero de qu¨¦ est¨¢ compuesto un ¨®rgano. Si cree que la respuesta es por c¨¦lulas, est¨¢ en lo correcto, pero no solamente. Todas ellas est¨¢n condicionadas por lo que se denominan se?ales o factores biol¨®gicos que determinan su funci¨®n y van acopladas a una estructura o carcasa compuesta por materiales proteicos. Este andamiaje es muy similar entre los humanos (incluso entre nosotros y otros mam¨ªferos) y no produce rechazos en el cuerpo. As¨ª que, pensaron los investigadores, si se consiguieran eliminar todas las c¨¦lulas, quedarnos con la estructura y repoblarla con otras del receptor, tendr¨ªamos un nuevo ¨®rgano perfectamente compatible. Y as¨ª lo hicieron. A trav¨¦s de las arterias del ¨®rgano de un cad¨¢ver se inyectan l¨ªquidos de distintos tipos, algunos parecidos a detergentes (las c¨¦lulas est¨¢n recubiertas de una sustancia adiposa) que van eliminando las c¨¦lulas de la carcasa. Una vez que se queda una fin¨ªsima estructura, por los mismos conductos (ya no quedan c¨¦lulas en el ¨¢rbol arterial, pero s¨ª esa misma matriz) se introducen c¨¦lulas del paciente que van adhiri¨¦ndose al andamiaje para formar el nuevo ¨®rgano.

?A diez a?os de convertirse en realidad?

La tr¨¢quea, que, aunque con complejidades biol¨®gicas es parecida a un tubo, fue un primer paso experimental. Conseguir hacer de esto una pr¨¢ctica regular y llegar a fabricar ¨®rganos m¨¢s complejos es todav¨ªa una meta lejana. En estructuras menos simples como un h¨ªgado, hay m¨¢s tipos celulares, con funciones variadas, que tienen que crecer simult¨¢neamente en la estructura, ser capaces de completar sus tareas biol¨®gicas y mantenerse vivas in vitro hasta que se produce el trasplante.

En Espa?a, uno de los referentes en esta ¨¢rea es Francisco Fern¨¢ndez Avil¨¦s, jefe de servicio de Cardiolog¨ªa del Hospital Gregorio Mara?¨®n de Madrid, que ha publicado recientemente la primera descelularizaci¨®n completa de un coraz¨®n. ¡°Nuestra idea es tener un banco de matrices sin c¨¦lulas para que cuando alguien en fase cr¨®nica necesite trasplante, podamos coger sus c¨¦lulas y repoblarlas¡±, explica el cardi¨®logo. En principio, los investigadores buscan que esto sea posible con partes del miocardio, algo que ya ha se ha conseguido por otros m¨¦todos. En Francia se ha logrado acoplar c¨¦lulas embrionarias a parches de fibrina (una prote¨ªna) que ya han sido implantados con ¨¦xito en tres humanos que sufr¨ªan alguna lesi¨®n. Y en la Universidad de Navarra est¨¢n intentando hacer algo muy parecido con parches de col¨¢geno y c¨¦lulas derivadas de la grasa, aunque todav¨ªa no han logrado implantes en humanos.

En cualquier caso, el objetivo final de la descelularizaci¨®n de los corazones (y de otros ¨®rganos) es la creaci¨®n por esta t¨¦cnica de un ¨®rgano completo para su trasplante. ¡°El miocardio es muy complejo, ya que a diferencia del h¨ªgado, por ejemplo, que tambi¨¦n lo es, se contrae. Para crear uno con el m¨¦todo de la celularizaci¨®n queda mucho tiempo, al menos una d¨¦cada. Y eso si no nos adelantan otras t¨¦cnicas que est¨¢n siendo revolucionarias como la que est¨¢ desarrollando Juan Carlos Izpis¨²a en animales; si se consigue, a lo mejor nuestra soluci¨®n no ser¨ªa necesaria¡±, a?ade Fern¨¢ndez Avil¨¦s.

Izpis¨²a trabaja en el Salk Institute de California y es uno de los investigadores m¨¢s punteros del mundo en el campo de la regeneraci¨®n celular. Su m¨¦todo, de forma muy simplificada, consiste en editar el material gen¨¦tico de los embriones de cerdos para eliminar ciertas partes y, posteriormente, inyectar c¨¦lulas humanas en esos huecos, de forma que cuando el animal crezca lo haga con un ¨®rgano humano. Se est¨¢ experimentando con p¨¢ncreas, pulmones, ri?ones... Los investigadores se muestran esperanzados con esta t¨¦cnica, aunque hoy por hoy tambi¨¦n est¨¢ muy lejos de ser una realidad.

Impresi¨®n en 3D: quiz¨¢ en tres a?os

La tercera alternativa es la impresi¨®n en tres dimensiones. Con tejidos simples como la piel, puede ser una pr¨¢ctica cercana, pero con ¨®rganos completos resulta mucho m¨¢s complicado, ya que se tiene que crear con material sint¨¦tico todo este andamiaje compuesto por un diminuto y complej¨ªsimo entramado de vasos sangu¨ªneos, para despu¨¦s acoplar las c¨¦lulas. Probablemente, de existir ser¨ªa el m¨¦todo ideal porque no requiere ni cad¨¢veres ni animales; los ¨®rganos se crear¨ªan pr¨¢cticamente de la nada.

Como explica Jos¨¦ Becerra, catedr¨¢tico de Biolog¨ªa Molecular de la Universidad de M¨¢laga y director del Centro Andaluz de Nanomedicina y Biotecnolog¨ªa (BIONAND), con la bioimpresi¨®n ese armaz¨®n se tiene que construir con un material de s¨ªntesis que sea biocompatible e imprimible para despu¨¦s acoplar las c¨¦lulas. ¡°Es m¨¢s complejo porque se parte de cero. Si hacemos una descelularizaci¨®n de una vejiga, por ejemplo, ya tiene toda su vascularizaci¨®n y despu¨¦s solo tenemos que enganchar el ¨®rgano al paciente. Sin embargo, la que imprimamos no tiene todo el ¨¢rbol material y venoso¡±. El pionero mundial en esta t¨¦cnica es Anthony Atala, director del Wake Forest Institute de Medicina Regenerativa (WFIRM). En el art¨ªculo Bioimpresi¨®n 3D de tejidos y ¨®rganos, publicado en Nature Biotecnology, trazaba en agosto de 2014 el marco temporal para esta tecnolog¨ªa: ¡°Hay cuatro tipos principales de tejidos que pueden ser clasificados de simples a complejos: los que est¨¢n en dos dimensiones, como la piel; tubos huecos, como las venas; ¨®rganos huecos no tubulares, como la vejiga; y s¨®lidos, como los ri?ones. Conforme se incrementa la complejidad, se necesitar¨¢n nuevas aproximaciones para superar los retos de crearlos con bioimpresi¨®n. Los ¨®rganos en dos dimensiones ya se han fabricado y testado, y ser¨¢n probablemente de los primeros trasplantados en pacientes. Los tubos huecos, incluyendo venas, tr¨¢queas y uretras, est¨¢n siendo desarrollados y es probable que sigan a los tejidos en dos dimensiones en su aplicaci¨®n cl¨ªnica. Los ¨®rganos s¨®lidos son los m¨¢s complejos y todav¨ªa quedan muchos retos por superar, especialmente conseguir la vascularizaci¨®n e inervaci¨®n¡±.

Aunque Atala no menciona en este marco temporal la t¨¦cnica de la impresi¨®n en 3D, esta es muy prometedora a medio plazo en los huesos, seg¨²n eldirector de BIONAND: ¡°Se trata de crear una estructura porosa de titanio. Sus huecos se pueden sembrar de c¨¦lulas que fabriquen hueso, incluso, que el receptor colonice las primeras micras de la pr¨®tesis y haya cooperaci¨®n entre las c¨¦lulas ¨®seas y las de esta para que se produzca una integraci¨®n. Estamos trabajando en la mand¨ªbula con titanio poroso para rellenar segmentos. Se conocer¨¢n los resultados del proyecto en tres a?os e inmediatamente despu¨¦s se podr¨ªan comenzar los ensayos cl¨ªnicos¡±.

Mini¨®rganos hechos con c¨¦lulas de piel

Las tres t¨¦cnicas (descelularizaci¨®n, ¨®rganos humanos en animales e impresi¨®n) tienen una base com¨²n: encontrar c¨¦lulas capaces de realizar las funciones de cada ¨®rgano. Tras intentarlo con c¨¦lulas madre adultas y con embrionarias, en 2006 se descubrieron las c¨¦lulas IPS de la piel de adulto, un hallazgo con el que John B. Gurdon y Shinya Yamanaka ganaron el Nobel. "Fue una soluci¨®n revolucionaria porque podemos convertirlas en c¨¦lulas madre y replicarlas sin ocasionar rechazo", explica N¨²ria Montserrat, investigadora del Instituto de Bioingenier¨ªa de Catalu?a. Con ese tipo de c¨¦lulas trata de crear organoides: "Se habla de peque?os h¨ªgados o ri?ones, pero m¨¢s bien son estructuras que mimetizan de forma bastante precisa lo que ser¨ªa el tejido final y que pueden servir para probar en ellos medicamentos experimentales y ver c¨®mo reaccionan. Ser¨ªan f¨¢rmacos personalizados para cada individuo", vaticina Montserrat.