Un estudio explica la esquizofrenia desde la gen¨¦tica hasta la fisiolog¨ªa

La esquizofrenia es una enfermedad mental que causa alteraciones sensoriales y alucinaciones en sus formas m¨¢s extremas. Un estudio patrocinado por el Instituto Nacional de Salud estadounidense (NIH), y publicado en Nature, ha conseguido relacionar una de las variantes gen¨¦ticas asociadas con las anomal¨ªas cerebrales que se vinculan con el trastorno. El NIH calcula que alrededor de un 1% de la poblaci¨®n tiene esta enfermedad, aunque hay quienes rebajan esta cifra.

El estudio de Ryan Dhindsa y David Goldstein, del Instituto de Medicina Gen¨®mica de la Universidad de Columbia (Nueva York) parte de un mapa de las alteraciones de los genes relacionados con la esquizofrenia presentes en 65.000 personas y 700 cerebros de cad¨¢veres. "En verdad, part¨ªan de las 108 regiones del ADN, los loci [lugares en lat¨ªn] que un estudio de 2014 identific¨®", explica Benedicto Crespo Facorro, catedr¨¢tico de Psiquiatr¨ªa de la Universidad de Cantabria y miembro del Centro de Investigaci¨®n Biom¨¦dica en Red de Salud Mental (Cibersam). Ello les llev¨® hasta el gen del complejo mayor de histocompatibilidad C4 del cromosoma 6.

Este complejo se sab¨ªa relacionado con la inmunidad adquirida, la capacidad del sistema defensivo del organismo para aprender a combatir nuevas infecciones, pero en el trabajo se ha comprobado que es determinante en otro aspecto: el pruning o poda de las neuronas. "La sobreexpresi¨®n del gen aumenta" esta limpieza, explica Crespo.?

El proceso de esta poda o desbrozamiento consiste en la eliminaci¨®n por parte del cerebro de las conexiones entre neuronas (sinapsis) que sobran. "Normalmente, se elimina el exceso de conexiones que ya no necesitamos, llevando a nuestro cerebro a su m¨¢xima eficacia", dice Thomas Lehner, director de Coordinaci¨®n de Investigaci¨®n Gen¨®mica del NIH. "Pero demasiada poda puede da?ar las funciones mentales".

El proceso coincide con el final de la adolescencia, que es cuando suelen aparecer los primeros brotes

Los investigadores han comprobado en ratones el papel que las variaciones del C4 tienen en el cerebro, y que eran desconocidas hasta ahora. Adem¨¢s, esta explicaci¨®n se ajusta muy bien a una caracter¨ªstica de la esquizofrenia: su aparici¨®n al final de la adolescencia y principio de la edad adulta, alrededor de los 20 a?os. Ese es el momento en que el cerebro de las personas completa su formaci¨®n. Mientras est¨¢ creciendo, las neuronas crean m¨²ltiples enlaces entre ellas, que luego hay que limpiar hasta afinar el ¨®rgano. la combinaci¨®n de ambos factores (sinapsis que no sirven y una limpieza inadecuada) explicar¨ªa los trastornos mentales de las personas con esquizofrenia. "La base suele ser gen¨¦tica, pero luego hay un hecho que desencadena el proceso", explica Crespo.

Este m¨¦dico, que tambi¨¦n es miembro del Instituto de Investigaci¨®n Sanitaria del hospital de Valdecilla de Santander (Idival), apunta a que el hallazgo puede suponer cambios en el tratamiento de la enfermedad. Aunque hay mucha heterogeneidad en la esquizofrenia, y es probable que este modelo no se ajuste a todas, se "abren otras l¨ªneas de investigaci¨®n", afirma. Y ello porque la medicaci¨®n que se usa intenta regular la dopamina?¨C"y se encontr¨® por casualidad", afirma¨C, mientras que la implicaci¨®n del gen C4 "lo relaciona con procesos inmunitarios e inflamatorios", explica.

Volumetr¨ªa

Este trabajo se complementa muy bien con otro que, tambi¨¦n en Nature, ha publicado un equipo en el que participaba Crespo. Ellos intentaban encontrar un biomarcador del riesgo de esquizofrenia midiendo el volumen de las estructuras subcorticoides del cerebro (las de debajo de la corteza). Se trataba, explica el investigador, de usar t¨¦cnicas de neuroimagen. Para ello partieron de las mismas 108 regiones gen¨¦ticas asociadas a la esquizofrenia, y las compararon con las que ellos determinaron que influ¨ªan en la variaci¨®n del volumen de las estructuras cerebrales. El resultado fue un fracaso: no hab¨ªa solapamiento. Ello descarta que se puedan usar esas variaciones fisiol¨®gicas como marcador de la esquizofrenia.?

"El pruning no afecta a la volumetr¨ªa de las regiones subcorticales", dice como conclusi¨®n de la compatibilidad de ambos trabajo el psiquiatra. Pero no desiste: ahora va a estudiar el grosor cortical. Para ello cuentan con dos importantes consorcios internacionales, el de gen¨®mica psiqui¨¢trica (PGC) y el Enigma (Enhnacing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis, mejora de la gen¨¦tica de la neuroimagen mediante metan¨¢lisis), que ofrece datos de 43.000 sujetos sanos y 33.000 enfermos. Roberto Roiz Santi¨¢?ez, colega de Crespo en el Cibersam y en Valdecilla, apunta otras ¨¢reas donde podr¨ªan encontrarse cambios morfol¨®gicos que ayuden a diagnosticar precozmente la esquizofrenia mediante una prueba de imagen: los ventr¨ªculos laterales del cerebro.

El art¨ªculo de Nature sobre el complejo C4 y la poda de conexiones sin¨¢ticas.

El art¨ªculo de Nature sobre volumetr¨ªa subcortical como indicador de esquizofrenia.