La oncolog¨ªa pasa de estudiar la c¨¦lula a concentrarse en los genes
Las mutaciones y los procesos bioqu¨ªmicos son las claves de los nuevos tratamientos
Hace pocos a?os, lo que defin¨ªa un c¨¢ncer era el lugar donde aparec¨ªa y el aspecto de las c¨¦lulas implicadas. As¨ª se habla de neoplasia de pulm¨®n de c¨¦lula peque?a o no, de tumores escamosos o epiteliales. Pero los avances en gen¨®mica y un mejor conocimiento de lo que ocurre dentro de las c¨¦lulas y entre ellas, unido a los avances tecnol¨®gicos para analizar y comparar datos han permitido nuevos y m¨¢s acertados abordajes. El congreso de la Sociedad Americana de Oncolog¨ªa Cl¨ªnica (ASCO) que termin¨® el martes 7 de junio en Chicago ofreci¨® una buena serie de ejemplos de estas posibilidades.
N¨²mero de mutaciones. Ya no se trata solo de ver qu¨¦ tipo de alteraci¨®n en el ADN est¨¢ relacionada con cada tipo de c¨¢ncer. Por ejemplo, en el de colon hay varias prote¨ªnas implicadas (Kras, Nras, Braf, PI3k), explica Josep Tabernero, del Instituto de Oncolog¨ªa del Hospital Vall d'Hebron (VHIO), que presentaba varios trabajos en el congreso. Pero el pron¨®stico cambia en funci¨®n de la proporci¨®n de c¨¦lulas mutadas que hay en el paciente. No es lo mismo si lo est¨¢n todas o solo una parte, y de ello depende el tratamiento y la probabilidad de curaci¨®n o mejor¨ªa. Para medirlo hay que secuenciar muchos genomas de la muestra, algo que ahora se puede hacer con las herramientas del Big Data, las que permiten manejar enormes bases de datos. "Se trata de convertir el Big Data en small data [datos al detalle]" describe Tabernero.
Mutaciones compartidas. Si un c¨¢ncer ya tiene un tratamiento que depende de la mutaci¨®n presente, ?por qu¨¦ no probarlo si la alteraci¨®n gen¨®mica ocurre en un tumor en otra localizaci¨®n? La idea fue lanzada el a?o pasado en el congreso de la ASCO, y este se han presentado ya algunos datos. Un estudio que present¨® John Hainsworth, del Instituto de Investigaci¨®n Sarah Cannon, de Nashville, se centr¨® en cuatro de las m¨¢s conocidas: HER2 (mama), BRAF (melanoma), Hh (basocelular de la piel) y EGFR (un tipo de c¨¢ncer de pulm¨®n). Cada uno de ellos tiene un f¨¢rmaco indicado: trastuzumab (Roche), vemurafenib (Roche), vismodegib (Janssen) y erlotinib (Boehringer Ingelheim) respectivamente. Lo que se hizo fue dar el medicamento a personas con esas mutaciones pero con c¨¢nceres diferentes al indicado. En total se prob¨® en 129 personas con 12 tipos de c¨¢ncer diferentes, y se vio que hab¨ªa resultados en 29, correspondiente a pacientes con c¨¢ncer colorrectal, de vejiga y v¨ªas biliares tratados con trastuzumab y un tipo de c¨¢ncer de pulm¨®n medicado con vemurafenib. El ensayo sigue en marcha.
Biopsia l¨ªquida. Se denomina as¨ª a un an¨¢lisis de sangre o l¨ªquido cefalorraqu¨ªdeo del paciente que busca el ADN de las c¨¦lulas cancerosas. Tiene la ventaja de que evita biopsiar, y se puede hacer repetidamente. Se trata de algo bastante nuevo. Para validarlo, un estudio presentado por Philip Mack, del Centro Integral para el C¨¢ncer de la Universidad de California Davis? compar¨® las mutaciones as¨ª obtenidas en 15.000 mujeres (la mayor muestra jam¨¢s analizada) con el Atlas del Genoma del C¨¢ncer, que es el mayor estudio de secuenciaci¨®n de tumores . El resultado no fue solo de una coincidencia casi total, sino que con el an¨¢lisis del ADN de los tumores circulantes se vio una posible fuente de resistencias futuras por la aparici¨®n de una alteraci¨®n que en las biopsias tradicionales no se hab¨ªa encontrado.
?Actuaciones combinadas. Aplicar varios f¨¢rmacos a la vez con distintos mecanismos de actuaci¨®n parece una buena idea con un problema pr¨¢ctico: hay que comprobar que la suma de las toxicidades no lo hace inasumible para el paciente. Por eso primero se prueba a darlos secuencialmente, explic¨® Enriqueta Felip, del VHIO. Eso se ha ensayado, por ejemplo, con c¨¢nceres de pulm¨®n con mutaci¨®n en el gen ALK. El estudio J-Alex ha demostrado que dar alectinib? (Roche) despu¨¦s de la qumioterapia reduce un 44% el tama?o del tumor incluso cuando ya se hab¨ªan generado resistencias al tratamiento est¨¢ndar actual, el crizotinib (Pfizer).
Interferir v¨ªas celulares. Cada proceso en una c¨¦lula es una catarata de peque?os pasos. Los f¨¢rmacos act¨²an sobre uno de ellos. Pero los tumores suelen encontrar v¨ªas secundarias para salvar el obst¨¢culo que la medicaci¨®n les pone en el flujo. Por eso una buena idea, basada en el conocimiento de los pasos del proceso canceroso, es poner varios obst¨¢culos en distintas partes del camino, explica Ana Arance, del Hospital Cl¨ªnic de Barcelona. Es lo? que ella ha ensayado en melanoma metast¨¢sico. Tradicionalmente, la supervivencia? para estos tumores era de menos de un a?o. El uso de vemurafenib la aument¨® a un a?o. Lo ¨²ltimo es combinarlo con cobimetinib (Roche), que act¨²a en otro paso inhibiendo la acci¨®n de la prote¨ªna MEK, que es un paso posterior, y as¨ª se ha conseguido duplicar la supervivencia.
Interferir procesos de reparaci¨®n del ADN. Cuando una c¨¦lula se divide, tiene que copiar toda su informaci¨®n gen¨¦tica. En el proceso es normal que haya errores. Tambi¨¦n se producen estos por factores externos (radiaci¨®n solar, alcohol, tabaco). Por eso en todas la c¨¦lulas hay toda una serie de herramientas que se dedican a reparar esos errores. Si no se solucionan, la c¨¦lula puede morir, pero tambi¨¦n puede descontrolarse. De hecho, la mitad de los c¨¢nceres tiene fallos en ese proceso que son, precisamente, los que desatan el comportamiento anormal de las c¨¦lulas. Lo que el olaparib (AstraZeneca) hace es? explotar esta debilidad de las c¨¦lulas, parando otros procesos de reparaci¨®n. Con ello la c¨¦lula va acumulando errores hasta que muere. El tratamiento tiene la ventaja de que act¨²a sobre una herramienta concreta, por lo que las c¨¦lulas sanas, que tienen todo un arsenal disponible, tienen repuesto para seguir arreglando su ADN. Las cancerosas, como ya les faltaban algunas, est¨¢n en peor posici¨®n y mueren. El tratamiento ya se ha aprobado para c¨¢ncer de ovario. "Es el primer gran avance desde 1992", dijo Gordon Mills, coordinador del Zayed Institute para la Medicina personalizada. ?
EL PA?S ha acudido al congreso de la ASCO invitado por Roche.
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