Descubiertas las c¨¦lulas que inician la met¨¢stasis del c¨¢ncer

Met¨¢stasis es una palabra que provoca miedo porque en el 90% de los casos de muerte por c¨¢ncer se ha producido este proceso. Pero la mest¨¢stasis, por la que unas pocas c¨¦lulas se desprenden del tumor y provocan otros en distintas partes del cuerpo, est¨¢ m¨¢s cerca de ser comprendido, al menos, en sus inicios. Un grupo de investigaci¨®n liderado por el cient¨ªfico Salvador Aznar Benitah en el IRB de Barcelona, publica hoy en la revista Nature un estudio en el que identifica una prote¨ªna crucial para que las c¨¦lulas tumorales puedan iniciar la met¨¢stasis. Se llama CD36 y podr¨ªa mejorar el diagn¨®stico, revolucionar la terapia y hasta modificar nuestra dieta.

El grupo de Salvador Aznar es especialista en un tipo de c¨¦lulas madre que est¨¢n presentes en los tumores y cuyo papel es potenciar su crecimiento. Estudiando el comportamiento de estas c¨¦lulas en muestras de carcinoma oral humano encontraron una subpoblaci¨®n que apenas se divid¨ªa y que presentaba caracter¨ªsticas muy similares a las de las c¨¦lulas de la met¨¢stasis. Adem¨¢s, estas c¨¦lulas mostraban un metabolismo muy elevado de las grasas, lo que llam¨® la atenci¨®n de los investigadores.

Los cient¨ªficos decidieron estudiar la prote¨ªna CD36, una mol¨¦cula que transporta grasas y que est¨¢ en la superficie de estas c¨¦lulas. ¡°Es la puerta de entrada de los ¨¢cidos grasos que provienen del medio exterior, de la dieta o de alg¨²n otro tejido¡±, comenta Aznar. Su grupo la ha encontrado en c¨¦lulas metast¨¢ticas de otros tipos de tumores como el melanoma o el c¨¢ncer de mama luminal y, tras realizar an¨¢lisis estad¨ªsticos en muestras de pacientes, tambi¨¦n mostraron la presencia de esta prote¨ªna en carcinoma de ovario, de vejiga y de pulm¨®n. Y lo m¨¢s importante: cuando a?adieron CD36 a c¨¦lulas tumorales que no producen met¨¢stasis, estas empezaron a hacerlo.

Cuando se aliment¨® a los ratones con una dieta un 15% m¨¢s rica en grasas, conocida como ¡°dieta de cafeter¨ªa¡±, cerca del 80%? ten¨ªa m¨¢s met¨¢stasis y de mayor tama?o

Encontraron as¨ª las c¨¦lulas que inician la met¨¢stasis. Un hallazgo que, en primer lugar, puede mejorar su diagn¨®stico. ¡°Hemos a?adido un marcador [en referencia a CD36] que nos permite purificar las poblaciones metast¨¢ticas a un nivel sin precedentes", afirma Aznar. "No creemos ni mucho menos que sea el ¨²nico, pero este parece ser universal. A mayor nivel de CD36, mayor la probabilidad de que un tumor metastatice. No lo hemos probado en todos los tumores, pero s¨ª en gran parte de los m¨¢s comunes y en ellos hay una asociaci¨®n directa entre la presencia de CD36 y un peor pron¨®stico en pacientes¡±.

Pero esto solo era el comienzo. Si CD36 es un transportador de grasas y est¨¢ presente en varios tumores que metastatizan, ?podr¨ªa entonces una dieta rica en grasas provocar m¨¢s met¨¢stasis? En el estudio, ratones inoculados con c¨¦lulas tumorales y que siguieron una dieta normal presentaron met¨¢stasis en el 30% de los casos. Sin embargo, cuando se les alimentaba con una dieta un 15% m¨¢s rica en grasas, conocida como ¡°dieta de cafeter¨ªa¡±, cerca del 80% de los ratones ten¨ªan m¨¢s met¨¢stasis y de mayor tama?o.

Esta uni¨®n era tan directa que el grupo del IRB estudi¨® qu¨¦ tipo de grasas eran las m¨¢s peligrosas. El ¨¢cido palm¨ªtico, un ¨¢cido graso de origen vegetal y componente principal del aceite de palma -presente en una gran variedad de comidas procesadas- demostr¨® ser, con diferencia, el mayor inductor de met¨¢stasis. A?adir palm¨ªtico a cultivos de c¨¦lulas tumorales durante tan solo 48 horas hac¨ªa que esas c¨¦lulas fueran capaces de aumentar posteriormente la frecuencia metast¨¢tica de un 50% a un 100% en ratones.

El ¨¢cido palm¨ªtico, un ¨¢cido graso presente en una gran variedad de comidas procesadas, demostr¨® ser, con diferencia, el mayor inductor de met¨¢stasis

¡°Este estudio es muy novedoso", confirma Joan Seoane, director de Investigaci¨®n Traslacional del Vall D'Hebron Instituto de Oncolog¨ªa (VHIO), y que no ha estado involucrado en ¨¦l. ""Ya se hab¨ªa descrito que CD36 ten¨ªa relaci¨®n con el metabolismo de los l¨ªpidos, pero esta es la primera vez que se ve que esta poblaci¨®n de c¨¦lulas tiene una capacidad metast¨¢tica superior al resto de las c¨¦lulas".

Pero la investigaci¨®n tambi¨¦n ha explorado un posible tratamiento de la met¨¢stasis. Puesto que CD36 es un transportador, impedir el paso de ¨¢cidos grasos a trav¨¦s del mismo podr¨ªa bloquear el mecanismo e impedir el desarrollo de ese proceso. Esto se pod¨ªa conseguir usando unas mol¨¦culas llamadas anticuerpos, que se unen con gran especificidad a otras prote¨ªnas. ¡°Compramos todos los anticuerpos comerciales de CD36 y vimos que dos de ellos efectivamente son neutralizantes: no solo reconocen la prote¨ªna, sino que la bloquean y tienen un efecto antimetast¨¢tico tremendo¡±, relata Aznar. En un 20%, la met¨¢stasis llegaba a desaparecer por completo. En el resto, se produc¨ªa una reducci¨®n del 80%-90% del n¨²mero de focos metast¨¢ticos, as¨ª como de su tama?o. Adem¨¢s, el tratamiento no muestra efectos secundarios intolerables, lo que abre un camino hacia la terapia en humanos.

El laboratorio ya ha solicitado la protecci¨®n por patente de los resultados y ha comenzado una colaboraci¨®n con la empresa inglesa MRC Technology, especializada en desarrollo de anticuerpos para uso cl¨ªnico. Estos se probar¨¢n en ensayos cl¨ªnicos en humanos y, si el resultado es positivo, podr¨ªan estar disponibles en un plazo de 5 a 10 a?os. Pero este estudio podr¨ªa tambi¨¦n apuntar otros tratamientos. ¡°Quiz¨¢ sea algo tan sencillo como modificar la dieta a los pacientes con tumores. Es algo que deber¨ªamos explorar porque el coste para el sistema sanitario ser¨ªa baj¨ªsimo¡±, indica Aznar. El problema es que es muy dif¨ªcil conseguir financiaci¨®n para un estudio que no est¨¢ vinculado a un f¨¢rmaco, sino a un cambio de dieta. ¡°Tiene que ser una iniciativa acad¨¦mica porque muy pocas empresas tendr¨¢n inter¨¦s en un ensayo de este tipo. La financiaci¨®n tiene que venir de una entidad p¨²blica, cosa que lo complica mucho", explica Seoane.

El problema es que es muy dif¨ªcil conseguir financiaci¨®n para un estudio que no est¨¢ vinculado a un f¨¢rmaco, sino a un cambio de dieta

Sin duda, esta investigaci¨®n puede tener un alto impacto en futuros estudios sobre met¨¢stasis. ¡°Este trabajo es una excelente contribuci¨®n al conocimiento actual sobre las c¨¦lulas que originan las met¨¢stasis", comenta Joan Massagu¨¦, director del Memorial Sloan Kettering Cancer Institute en Nueva York, que tampoco ha participado en el estudio. "Vivimos un momento de inflexi¨®n en cuanto a definir la identidad y propiedades de dichas c¨¦lulas, y esto demuestra la relevancia del metabolismo de grasas en las mismas. El impacto de este trabajo, como el de todos los de este tipo, se ver¨¢ a trav¨¦s de estudios adicionales. Por ejemplo, el trabajo est¨¢ basado casi exclusivamente en met¨¢stasis a n¨®dulos linf¨¢ticos, que no son las m¨¢s temibles¡±, a?ade.

Eso s¨ª, estos estudios, desde hoy, tendr¨¢n m¨¢s herramientas. En palabras de Gloria Pascual, primera autora del trabajo: ¡°Ahora podemos obtener c¨¦lulas de met¨¢stasis en el laboratorio. Esto nos permitir¨¢ rastrearlas y preguntar, por ejemplo, d¨®nde se localizan en el tumor, d¨®nde se anclan cuando se desprenden o por qu¨¦ son tan sensibles a la grasa, entre muchas otras preguntas¡±. ¡°En el fondo cuando empiezas a entender mejor c¨®mo funciona algo empiezan a aparecer dianas. Ya hemos identificado una diana. Puede ser CD36 o pueden ser 30 cosas m¨¢s¡± concluye Aznar.