La edici¨®n gen¨¦tica cura a ratones sordos
Mediante una inyecci¨®n, los cient¨ªficos desactivaron un gen defectuoso en las c¨¦lulas del o¨ªdo interno
Los ratones de laboratorio de la cepa Beethoven, como el famoso compositor alem¨¢n, no oyen. Padecen un tipo de sordera hereditaria que tambi¨¦n aflige a las personas y que degenera r¨¢pidamente al poco de nacer. Un equipo de cient¨ªficos de China y EE UU ha conseguido devolver la audici¨®n a varios de estos ratones utilizando el sistema de edici¨®n gen¨¦tica CRISPR, seg¨²n publica la revista Nature. Su logro abre el camino hacia un tratamiento cl¨ªnico para los casos de sordera gen¨¦ticos, que por ahora tienen dif¨ªcil soluci¨®n.
En el caracol del o¨ªdo interno, c¨¦lulas especializadas convierten la informaci¨®n del sonido en impulsos nerviosos. Este proceso corre a cargo de unas estructuras celulares fin¨ªsimas, los cilios, que captan las vibraciones del canal auditivo. Sin embargo, la mutaci¨®n gen¨¦tica de una sola letra del ADN de la prote¨ªna llamada TMC1 produce un defecto en estas estructuras que lleva a la muerte de las c¨¦lulas auditivas, y as¨ª a la sordera. Basta con que uno de los dos padres transmita esta mutaci¨®n para que el hijo nazca con p¨¦rdida de audici¨®n progresiva y deje de o¨ªr completamente durante la adolescencia.
Lo mismo ocurre con los ratones Beethoven. En el n¨²cleo de cada c¨¦lula tienen dos copias del gen TMC1: una sin mutar y otra con la mutaci¨®n que produce la prote¨ªna defectuosa. Para curar la enfermedad, solo la copia da?ina debe ser desactivada, para que el gen que produce la prote¨ªna funcional pueda actuar con normalidad. ¡°Es como un dueto de dos cantantes¡±, explica el bi¨®logo Fyodor Urnov, del Altius Institute for Biomedical Sciences de Seattle, EE UU, en una nota anexa al estudio de Nature. ¡°Si una persona desafina, debe ser silenciada selectivamente para poder escuchar la melod¨ªa correcta, porque si se detiene a ambos cantantes, la m¨²sica cesar¨¢¡±.
Con este fin, los investigadores utilizaron el sistema de edici¨®n gen¨¦tica CRISPR-Cas9, que se puede programar para producir cortes solo en la secci¨®n deseada del ADN. Cas9 es una enzima que corta los cromosomas, y va asociada a una peque?a secuencia de ARN que utiliza para identificar el gen que debe atacar. En este caso, los bi¨®logos programaron el sistema con ARN complementario al gen defectuoso de TMC1. Fue ¡°una sorpresa agradable¡± comprobar que la enzima es capaz de discriminar este objetivo del gen que produce la prote¨ªna sana, dice el autor David Liu de la universidad de Harvard, ya que las dos secuencias de ADN solo se diferencian en una letra.
El reto final fue administrar el tratamiento. Normalmente, la edici¨®n gen¨¦tica en organismos vivos se lleva a cabo utilizando un virus que inserta genes nuevos en las c¨¦lulas para que la propia maquinaria del organismo ensamble las mol¨¦culas de edici¨®n. En este caso, los autores razonaron que, una vez la enzima Cas9 desactivase el gen mutado, ya habr¨ªa cumplido su funci¨®n y no har¨ªa falta continuar con su fabricaci¨®n en las c¨¦lulas curadas. As¨ª, decidieron no utilizar virus, sino administrar la enzima directamente a las c¨¦lulas auditivas de los ratones con una inyecci¨®n en el o¨ªdo interno.
Los ratones tratados se asustan al escuchar ruidos fuertes; esto no ocurre en los ratones Beethoven normales
Para que la maquinaria reparadora del sistema CRISPR-Cas9 pudiese penetrar las c¨¦lulas sin producir da?os, los investigadores envolvieron Cas9 y el ARN de gu¨ªa en gotitas de aceite que se fusionan con las membranas protectoras de las c¨¦lulas. ¡°Cuando inyectamos a los ratones en un o¨ªdo, las c¨¦lulas auditivas en ese o¨ªdo mostraron una salud muy superior a la del o¨ªdo sin tratar, y tambi¨¦n preservaron mejor audici¨®n¡±, explica Liu. ¡°Los ratones tratados se asustan al escuchar ruidos fuertes; esto no ocurre en los ratones Beethoven normales¡±.
Aunque quedan por resolver problemas en torno a la eficacia y seguridad del tratamiento en humanos, los autores se muestran optimistas cuando hablan del futuro de la intervenci¨®n. ¡°Ten¨ªamos resultados prometedores en cultivos de laboratorio, pero no sab¨ªamos c¨®mo de bien se traducir¨ªan al aplicarlos a animales vivos¡±, dice Liu. ¡°Estamos muy emocionados con el resultado¡±. Y tienen motivos para estarlo: las terapias de edici¨®n gen¨¦tica ya est¨¢n llegando a los ensayos cl¨ªnicos, como por ejemplo el tratamiento de anulaci¨®n del gen Ccr5 en c¨¦lulas del sistema inmune para reducir la carga v¨ªrica en pacientes de sida, o la modificaci¨®n de c¨¦lulas inmunes para atacar tumores. Ahora, los autores deber¨¢n probar su tratamiento en animales m¨¢s similares a los humanos, como primates, aunque seguir¨¢n buscando aplicaciones de su t¨¦cnica para otras enfermedades gen¨¦ticas en paralelo.
Terapias g¨¦nicas para el o¨ªdo
Desactivar un gen defectuoso solo es un tratamiento viable cuando las c¨¦lulas tienen al menos otra copia funcional del ADN. En otros casos hereditarios de sordera, el problema es una mutaci¨®n que afecta a todas las copias de un gen, de manera que el organismo no tiene forma de producir la prote¨ªna sana.
Esto ocurre con el s¨ªndrome de Usher, una enfermedad gen¨¦tica que afecta al o¨ªdo, a la vista y al equilibrio, y que se adquiere al heredar una mutaci¨®n del gen Ush1c tanto del padre como de la madre. Hace unos meses, un equipo de Harvard (EE UU) liderado por Gwena?lle G¨¦l¨¦oc restaur¨® la audici¨®n a ratones con este s¨ªndrome mediante la inyecci¨®n de un virus con una copia normal del gen. Las c¨¦lulas del o¨ªdo asimilaron el ADN del virus y empezaron a producir la prote¨ªna con normalidad, curando la sordera de los ratones.
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