Ras y Erf, una relaci¨®n complicada que cuestiona la medicina del futuro

A partir de los a?os 70, los investigadores del c¨¢ncer, una enfermedad que era tan mort¨ªfera como incomprensible, comenzaron a vislumbrar sus secretos. Cient¨ªficos como Harold Varmus descubrieron que muchos tumores son provocados por fallos gen¨¦ticos dentro de c¨¦lulas normales y se pens¨® que ese conocimiento ayudar¨ªa a controlar la enfermedad. En 1982, las alteraciones en los genes Ras fueron la primera mutaci¨®n descrita en c¨¢ncer. Estos oncogenes son los m¨¢s frecuentes y est¨¢n detr¨¢s de algunos de los tumores con peor pron¨®stico como los de p¨¢ncreas o pulm¨®n. Entonces se pens¨® que si era posible crear mol¨¦culas que inhibiesen los genes mutados, la cura del c¨¢ncer ser¨ªa posible, y adem¨¢s se reducir¨ªan los efectos secundarios de tratamientos como la quimioterapia.

En algunos casos, como el caso del imatinib, un f¨¢rmaco para tratar la leucemia mieloide cr¨®nica, la estrategia funcion¨®. Sin embargo, con el tiempo se observ¨® que en muchos tumores hab¨ªa gran cantidad de genes implicados, haciendo imposible detener su progresi¨®n con un solo f¨¢rmaco. Adem¨¢s, la enfermedad mostr¨® una capacidad enorme de adaptaci¨®n.

El imatinib, un f¨¢rmaco para tratar la leucemia mieloide cr¨®nica, fue el primero de un tipo de medicamentos personalizados

Cuatro d¨¦cadas despu¨¦s, la b¨²squeda contin¨²a y los genes Ras son uno de los objetivos m¨¢s interesantes en el desarrollo de nuevos f¨¢rmacos antic¨¢ncer, atrayendo miles de millones de euros. Los Institutos Nacionales de Salud de EE UU lanzaron incluso ¡®La iniciativa Ras¡¯ para el estudio de estos genes que est¨¢n detr¨¢s del 30% de los tumores. Pese al inter¨¦s y la inversi¨®n, por ahora no se han podido desarrollar este tipo de medicamentos, porque las prote¨ªnas Ras son como una bola y no tienen esta especie de cavidades que tienen a veces estas mol¨¦culas y sirven para encajar un f¨¢rmaco que bloquee su actividad.

Ahora, un trabajo liderado por ?scar Fern¨¢ndez-Capetillo, del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas (CNIO), apunta a nuevas dificultades para desarrollar este tipo de terapias. En un estudio publicado en la revista Genes & Development, probaron a apagar los genes Ras en c¨¦lulas madre embrionarias para ver qu¨¦ suced¨ªa. En principio, cuando desaparec¨ªan estos genes, que crean prote¨ªnas que incitan a las c¨¦lulas a crecer, se deten¨ªa su crecimiento. Lo mismo suced¨ªa con teratomas, un tipo de tumores. Sin embargo, la situaci¨®n cambiaba cuando tras la desactivaci¨®n de Ras se desactivaba otro gen llamado Erf.

Cristina Mayor-Ruiz, primera firmante del estudio, hab¨ªa observado que algunas c¨¦lulas tumorales eran capaces de crecer sin nutrientes si se eliminaba el gen Erf. Ese fue el origen del estudio y lo que les hizo poner a prueba la hip¨®tesis de que la ausencia de Erf anulaba el efecto de la desaparici¨®n de Ras como freno para la proliferaci¨®n descontrolada de las c¨¦lulas y los tumores.

¡°Lo que nuestro trabajo viene a decir es que, si al final se desarrollan inhibidores de Ras, tampoco va a funcionar como tratamiento, porque los tumores podr¨ªan escapar mutando Erf¡±, explica Fern¨¢ndez-Capetillo. ¡°Esto abunda en la cr¨ªtica de que la medicina personalizada est¨¢ bien, pero no se deben descartar otros enfoques que funcionan aunque no se sepa exactamente c¨®mo, como sucede con la penicilina o sucedi¨® con la quimioterapia¡±, apunta. ¡°Las dos estrategias tienen que convivir¡±, concluye.

Mar¨ªa Abad, una investigadora del Vall d'Hebron Institute of Oncology que no ha participado en el estudio, considera que los resultados no cuestionan necesariamente el futuro de la medicina personalizada. ¡°Ellos hacen el experimento con teratomas, que no son como un c¨¢ncer como el de p¨¢ncreas¡±, puntualiza. En cualquier caso, considera que ¡°si en el futuro se consiguen inhibidores de Ras, algo que todav¨ªa no existe, esta informaci¨®n nos ayudar¨¢ a entender las resistencias a esos f¨¢rmacos¡±.