¡°Hay que desenmascarar a las farmac¨¦uticas que intentan abusar del sistema¡±

Los neur¨®logos espa?oles Juan Fueyo y Candelaria G¨®mez han desarrollado un virus contra el c¨¢ncer cerebral m¨¢s letal. Una vez inyectado en el glioblastoma, el pat¨®geno comienza a aniquilar selectivamente las c¨¦lulas del c¨¢ncer, aunque eso no es lo m¨¢s importante. Cuando el virus entra en el cuerpo del enfermo, el sistema inmune lo reconoce y comienza a eliminar tanto al pat¨®geno como a las c¨¦lulas del tumor entre las que se infiltra. Es ese segundo ataque inmunitario el que consigue eliminar los tumores en un 20% de los pacientes tratados.

El de los virus oncol¨ªticos es uno de los tipos de inmunoterapia a¨²n en fase de pruebas m¨¢s prometedores de los ¨²ltimos meses junto a los autotrasplantes de linfocitos (TIL), que ha conseguido frenar el c¨¢ncer de mama con met¨¢stasis. Esta segunda t¨¦cnica est¨¢ en su infancia y solo funciona en el 15% de los pacientes. Para que sea efectiva hay que desarrollar un tratamiento espec¨ªfico por cada enfermo a partir de sus propios linfocitos. El enfoque de los TIL es similar a las c¨¦lulas CAR-T en las que se basa un tercer tipo de inmunoterapia que ya se ha aprobado para su comercializaci¨®n en EE UU para tratar leucemias agresivas en ni?os y j¨®venes.

Este ¨²ltimo tratamiento consiste en una sola dosis de linfocitos modificados gen¨¦ticamente cuyo precio es de unos 400.000 euros, todo un reto desde el punto de vista econ¨®mico si el uso de este tipo de terapias se ampl¨ªa a otros tumores m¨¢s frecuentes. En esta entrevista, Fueyo, que trabaja desde 1994 en el Centro de C¨¢ncer MD Anderson (EE UU), explica los fundamentos de estas terapias y reflexiona sobre un posible futuro en el que existan curas para el c¨¢ncer que muy pocos se podr¨¢n permitir.

Una paciente se ha mantenido sin c¨¢ncer durante m¨¢s de dos a?os, lo que sugiere que ha desarrollado memoria inmunol¨®gica contra su tumor

P. ?En qu¨¦ se diferencian los tipos de inmunoterapia que ya se usan en la cl¨ªnica de los que a¨²n est¨¢n en desarrollo?

R. La inmunoterapia del c¨¢ncer est¨¢ teniendo ¨¦xitos inauditos. Aunque este fen¨®meno tiene muchos aspectos, hay dos acercamientos principales al problema,que son muy diferentes y que tienen una eficacia asombrosa. La primera estrategia es consistente con la inmunolog¨ªa cl¨¢sica y explota la especificidad de los linfocitos citot¨®xicos para atacar c¨¦lulas que expresan ant¨ªgenos tumorales. En este grupo se encuentran las terapias que extraen linfocitos de los tumores, los multiplican ex vivo y los vuelven a inyectar al paciente, y tambi¨¦n las c¨¦lulas CAR-T, que son linfocitos modificados gen¨¦ticamente para buscar y destruir c¨¦lulas que expresan un ant¨ªgeno tumoral determinado. La otra estrategia se basa en la reactivaci¨®n de los linfocitos normales que est¨¢n patrullando el organismo y que son responsables de la vigilancia contra los tumores, pero que est¨¢n inactivados debido a que las c¨¦lulas tumorales expresan receptores que las desactivan o carecen de la capacidad de interactuar con las c¨¦lulas tumorales. En este tipo de terapia se usan anticuerpos dirigidos contra los linfocitos normales para desbloquear esta segunda se?al. Aqu¨ª no es importante el tipo de c¨¢ncer que tiene el paciente o d¨®nde est¨¢ situado o si es local o metast¨¢sico porque el anticuerpo va dirigido a linfocitos, no a c¨¦lulas de c¨¢ncer. Estos anticuerpos contra los puntos de control inmunitario (por ejemplo anti-CTL4 y anti-PD1) han conseguido que el 20% de los pacientes de melanoma tratados con ellos sobrevivan m¨¢s de 10 a?os. El cient¨ªfico representante de esta l¨ªnea de investigaci¨®n es Jim Allison, Jefe de Servicio del Departamento de Inmunolog¨ªa del MD Anderson. La desventaja de este tipo de terapia es que al no estar dirigido contra c¨¦lulas de c¨¢ncer tiene efectos secundarios como la autoinmunidad o destrucci¨®n de tejido normal por los linfocitos.

P. ?En qu¨¦ punto est¨¢n sus investigaciones con virus oncol¨ªticos?

R. Estamos en estudio cl¨ªnico fase 2 en EE UU y Canad¨¢ en el que se combina el adenovirus Delta-24-RGD con la administraci¨®n de inmunoterapia contra PD-1. El equipo de Antoni Ribas est¨¢ teniendo ¨¦xito al combinar el anti-PD-1 con el virus del herpes para tratar melanomas, tambi¨¦n en fase 2. Y en Pamplona hay un fase 1 para tratar ni?os con tumores de tronco cerebral usando la inyecci¨®n intratumoral del Delta-24-RGD. En el laboratorio trabajamos para hacer que los virus sean menos inmunog¨¦nicos y que a la vez aumenten muchas veces la respuesta inmune contra el tumor. Estamos buscando modos de combinar virus oncol¨ªticos con c¨¦lulas CAR-T o la amplificaci¨®n de TILs. Cualquier avance en estos terrenos har¨ªa que nos desplaz¨¢semos del tratamiento de los gliomas a la terapia de las met¨¢stasis cerebrales. La idea aqu¨ª ser¨ªa actuar localmente al inyectar el virus en el tumor y tener un efecto a distancia con una respuesta inmune contra el tumor infectado que tambi¨¦n destruir¨ªa las met¨¢stasis no infectadas.

Muchas de estas terapias se est¨¢n desarrollando en instituciones acad¨¦micas p¨²blicas, as¨ª que la inversi¨®n en investigaci¨®n de las compa?¨ªas farmac¨¦uticas no es muy elevada y eso deber¨ªa repercutir en el precio final

P. ?Qu¨¦ le parece la t¨¦cnica de los TIL, especialmente contra tumores que no responden bien a la inmunoterapia convencional?

R. El mayor desaf¨ªo de la terapia del c¨¢ncer son las met¨¢stasis. Cuando aparece la diseminaci¨®n metast¨¢sica, la mayor¨ªa de los tratamientos fracasan. El estudio de Rosenberg con los TIL es una mejora de lo que se llama terapia adoptiva, la extracci¨®n de linfocitos de un tumor, su expansi¨®n in vitro y la transfusi¨®n al paciente. En este caso los linfocitos que fueron extra¨ªdos se examinaron para identificar los que reaccionan espec¨ªficamente contra ant¨ªgenos expresados en el tumor y despu¨¦s fueron inducidos a proliferar para poder trasfundir al paciente gran cantidad de los mismos. Hay otros aspectos de este trabajo que son interesantes, uno de ellos es que al poder identificar linfocitos contra ant¨ªgenos espec¨ªficos se piensa que esta misma estrategia deber¨ªa funcionar en otros tumores que expresen los mismos ant¨ªgenos. El otro aspecto interesante es que la paciente se ha mantenido sin tumor durante m¨¢s de dos a?os, lo que sugiere que ha desarrollado memoria inmunol¨®gica contra su tumor, algo muy dif¨ªcil de conseguir cuando se usan medios convencionales de terapia adoptiva.

P. ?C¨®mo de lejos est¨¢n estas terapias experimentales de hacerse realidad como f¨¢rmacos?

R. Las terapias adoptivas y las CAR-T cells no se pueden comparar con las terapias basadas en la elaboraci¨®n qu¨ªmica de medicamentos y requieren una tecnolog¨ªa especial, pero pueden llegar a ser una rutina en los hospitales, lo mismo que hoy en d¨ªa son los trasplantes de m¨¦dula ¨®sea para pacientes con enfermedades hematol¨®gicas. Los anticuerpos contra los puntos de control inmunitario ya est¨¢n a un precio al nivel de los f¨¢rmacos convencionales y son producidos por varias compa?¨ªas farmac¨¦uticas. Los virus oncol¨ªticos tambi¨¦n se pueden producir a nivel comercial y administrarse en viales, como si fuesen f¨¢rmacos.

P. ?Cu¨¢l ser¨ªa el coste aproximado de una terapia con TIL como la que fren¨® el c¨¢ncer de mama metast¨¢sico?

R. La terapia con TILs requiere un ambiente sofisticado, pero no extraordinariamente sofisticado. Las c¨¦lulas CAR-T son m¨¢s complicadas porque requieren ingenier¨ªa gen¨¦tica. Los precios de las mismas son equivalentes a lo que cuesta un trasplante de m¨¦dula ¨®sea. El problema es que su coste de medio mill¨®n de d¨®lares es solamente para una dosis. Debido a que estas estrategias en general no inducen memoria contra el tumor y la poca penetrabilidad de los linfocitos en tumores s¨®lidos, una sola dosis no deber¨ªa ser suficiente, as¨ª que el costo se multiplicar¨ªa.

P. Si estas terapias acaban funcionando, ?nos estamos dirigiendo a un tipo de tratamientos tan caros que casi nadie se los podr¨¢ permitir?

R. En diciembre del a?o pasado el New England Journal of Medicine (NEJM) [una de las revistas m¨¦dicas m¨¢s prestigiosas] se preguntaba lo mismo y ped¨ªa que se crearan pol¨ªticas para asegurar que los pacientes que puedan beneficiarse de estas terapias con potencial curativo puedan recibirlas. Las CAR-T est¨¢n ya en manos de las compa?¨ªas farmac¨¦uticas y estas se rigen por las normas del mercado, si la demanda aumenta, que deber¨ªa ser as¨ª, ser¨ªa normal que el precio baje, aunque el editorial del NEJM sugiere que podr¨ªa pasar lo contrario. Si el efecto terap¨¦utico es bueno, estas terapias podr¨¢n aplicarse a un gran n¨²mero de pacientes y las compa?¨ªas deber¨¢n buscar un equilibrio entre el servicio que proveen y el coste del mismo. Muchas de estas terapias se est¨¢n desarrollando en instituciones acad¨¦micas p¨²blicas, como los Institutos Nacionales de Salud de EE UU y las universidades, as¨ª que la inversi¨®n en investigaci¨®n de las compa?¨ªas farmac¨¦uticas no es muy elevada y eso deber¨ªa repercutir en que el precio del producto final fuese menos caro de lo que por el momento plantean. Se requiere adem¨¢s un esfuerzo social para desenmascarar a las empresas farmac¨¦uticas que intenten abusar del sistema. M¨¦dicos, investigadores y gobiernos deben mantener la presi¨®n social para que los precios bajen al m¨¢ximo con el objeto de que puedan estar al alcance del mayor n¨²mero posible de pacientes.