La met¨¢stasis del c¨¢ncer avanza durante el sue?o

Desde hace a?os, el sue?o de curar el c¨¢ncer pasa por comprender y eliminar la met¨¢stasis. Esta capacidad permite que un tumor env¨ªe c¨¦lulas a los vasos sangu¨ªneos para que aniden en otros ¨®rganos y originen nuevos tumores. Nueve de cada 10 muertes por c¨¢ncer se deben a este proceso. Un estudio desvela este mi¨¦rcoles que esta expansi¨®n por el organismo es m¨¢s agresiva durante el sue?o, un dato sorprendente que puede tener importantes implicaciones para el diagn¨®stico y tratamiento de la enfermedad.

Hasta ahora, se pensaba que los tumores emiten c¨¦lulas cancerosas a la sangre de forma constante, sin importar la hora del d¨ªa. El equipo del onc¨®logo suizo Nicola Aceto tom¨® dos muestras de sangre a 30 mujeres con c¨¢ncer de mama con y sin met¨¢stasis; una a las 10 de la ma?ana y otra a las cuatro de la madrugada. Los resultados muestran que los niveles de c¨¦lulas tumorales en sangre son mucho mayores de noche y que adem¨¢s estas c¨¦lulas nocturnas son mucho m¨¢s agresivas.

Ante la imposibilidad de marcar y seguir el destino de cada una de las c¨¦lulas malignas detectadas en las pacientes, los investigadores han recurrido a un conjunto de experimentos en ratones. Estos animales son nocturnos, pero tambi¨¦n en estos roedores las c¨¦lulas tumorales resultaron mucho m¨¢s activas de d¨ªa, durante los periodos de descanso.

Las c¨¦lulas tumorales extra¨ªdas durante el sue?o son capaces de causar met¨¢stasis si se inyectan a ratones sanos, algo que no sucede con las obtenidas durante las horas de actividad. Tanto en humanos como en ratones, dichas c¨¦lulas malignas tienen activados genes que favorecen la proliferaci¨®n celular, un mecanismo que alimenta el crecimiento de los tumores. El trabajo se publica este mi¨¦rcoles en Nature, referente de la mejor ciencia mundial.

Este estudio aporta una nueva clave de la relaci¨®n entre el c¨¢ncer y el ritmo circadiano, el reloj interno que dicta los periodos de actividad y descanso f¨ªsico y mental durante las 24 horas del d¨ªa. Este ciclo est¨¢ ¨ªntimamente conectado con los periodos de d¨ªa y noche en la Tierra y su alteraci¨®n por el trabajo o la luz artificial est¨¢ relacionada con muchas enfermedades, incluido el riesgo de c¨¢ncer de mama, pr¨®stata, colon, h¨ªgado, p¨¢ncreas o pulm¨®n. Los empleos con horarios nocturnos que alteran los ritmos circadianos son ¡°probablemente carcin¨®genos¡±, la segunda categor¨ªa m¨¢s peligrosa entre cuatro, seg¨²n el baremo de la Agencia Internacional de Investigaci¨®n del C¨¢ncer, dependiente de la ONU.

El ciclo diario est¨¢ gobernado por hormonas, como la melatonina, que promueve el sue?o, y el cortisol, que nos despierta. En 2014, un equipo del Instituto Weizmann de Israel demostr¨® una conexi¨®n entre las hormonas del descanso y la expansi¨®n del c¨¢ncer. En ratones demostraron que administrar la misma droga oncol¨®gica reduc¨ªa los tumores m¨¢s o menos dependiendo de si se administraba de d¨ªa o de noche. El nuevo trabajo tambi¨¦n ve una clara conexi¨®n entre hormonas y met¨¢stasis, de forma que las mol¨¦culas de este tipo que inician la fase de actividad diaria parecen reducir la capacidad del c¨¢ncer para viajar por el sistema circulatorio.

Harrison Ball y Sunitha Nagrath, del Centro de C¨¢ncer Rogel en la Universidad de Michigan (Estados Unidos), destacan que estos resultados tienen ¡°sorprendentes implicaciones¡± en el tratamiento del c¨¢ncer. Ambos investigadores reclaman ensayos cl¨ªnicos con pacientes a gran escala para confirmar estos resultados. ¡°Es posible que los onc¨®logos tengan que ser m¨¢s conscientes de en qu¨¦ momento del d¨ªa administran algunos tratamientos¡±, a?aden.

Roger Gomis lidera el grupo de investigaci¨®n de met¨¢stasis en el Instituto de Investigaci¨®n Biom¨¦dica de Barcelona. ¡°Este trabajo es importante desde un punto de vista conceptual¡±, resalta. ¡°Va en la l¨ªnea de otros trabajos que est¨¢n desvelando un componente sist¨¦mico en el c¨¢ncer y su expansi¨®n. Un ejemplo ser¨ªan los efectos de la dieta en el ¨¦xito de algunos tratamientos oncol¨®gicos¡±, detalla. ¡°Lo dif¨ªcil¡±, advierte, ¡°ser¨¢ aplicar este conocimiento b¨¢sico al tratamiento y diagn¨®stico, porque es imposible impedir el sue?o en los pacientes y tomar biopsias a altas horas de la madrugada plantea grandes retos¡±, argumenta.

Mar¨ªa Casanova, investigadora del Centro Nacional de Investigaciones Oncol¨®gicas, cree que el trabajo tiene un valor ¡°enorme¡±. ¡°Hace falta extraer mucha sangre para medir las c¨¦lulas tumorales circulantes y en estadios muy avanzados es algo delicad¨ªsimo. Solo se hace en unas pocas pacientes para analizar qu¨¦ tal les est¨¢ funcionando la quimioterapia. Disponer de estos datos de 30 pacientes en realidad es much¨ªsimo¡±, destaca.

El hecho que las c¨¦lulas metast¨¢sicas en humanos est¨¦n m¨¢s activas de noche no es casual. Los humanos somos una especie diurna y de d¨ªa estamos m¨¢s expuestos a virus y bacterias nocivas que de noche. Por eso la parte del sistema inmune que patrulla por el sistema circulatorio est¨¢ menos activa de noche, cuando descansamos. Esto en parte explica por qu¨¦ la fiebre o el asma son m¨¢s intensos de noche. Durante las horas de descanso se activan otras c¨¦lulas inmunitarias, los neutr¨®filos, que est¨¢n fijos en los diferentes ¨®rganos y ayudan a su reparaci¨®n. El c¨¢ncer tiene su propio reloj circadiano y ser¨ªa justo a esta hora cuando las c¨¦lulas cancerosas del tumor abandonan los tejidos y saltan al torrente sangu¨ªneo, donde apenas hay vigilancia, explica Casanova.

Hay tratamientos oncol¨®gicos que son menos efectivos si se dan por la tarde. Tambi¨¦n hay componentes del reloj circadiano que podr¨ªan explicar otras dolencias, como que la mayor¨ªa de los ictus sucedan por la ma?ana, se?ala Casanova. A¨²n se ignoran los mecanismos concretos que explican estas observaciones, pero ya hay una disciplina emergente llamada cronoterapia que estudia la confluencia de la enfermedad, las terapias aplicadas y el momento del d¨ªa y la noche. ¡°Es posible que podamos encontrar la manera de sincronizar al sistema inmune para que sea capaz de combatir mejor al c¨¢ncer cuando est¨¢ m¨¢s activo¡±, resume Casanova.

Andr¨¦s Hidalgo, investigador del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, se?ala que este estudio es ¡°chocante¡±. ¡°Nos presenta una biolog¨ªa del c¨¢ncer menos predecible de lo que cre¨ªamos, y obviamente, nos confirma que la enfermedad no sigue los mismos horarios que nuestro personal m¨¦dico. Esto puede ser muy importante porque se ha visto que la radiaci¨®n es mucho m¨¢s efectiva si se aplica cuando el tumor est¨¢ en fase de actividad, multiplic¨¢ndose, y no en la fase de descanso. Es posible que a veces estemos bombardeando cuando el enemigo est¨¢ protegido dentro de su b¨²nker¡±, resalta.

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