Los detectives que buscan enfermedades de la sangre en el ¨¢rbol geneal¨®gico

La m¨¦dula ¨®sea de C¨¦sar Mart¨ªnez est¨¢ ¡°en huelga¡±. No trabaja. O no, al menos, como deber¨ªa, explica este hombre de 52 a?os. A causa de una mutaci¨®n gen¨¦tica hereditaria, desconocida hasta hace poco para ¨¦l, su f¨¢brica de la sangre ha dejado de producir correctamente gl¨®bulos rojos y blancos para su organismo. Este par¨®n en la producci¨®n de efectivos sangu¨ªneos ha provocado que Mart¨ªnez desarrolle un s¨ªndrome mielodispl¨¢sico, un c¨¢ncer de la sangre que lo aboca en un futuro pr¨®ximo a un trasplante de m¨¦dula. Pero no todo son malas noticias para ¨¦l. Acaba de recibir ¡°una sorpresa guapa¡±, dice: su hijo mayor no es portador de esa alteraci¨®n gen¨¦tica que predispone a estas enfermedades de la sangre; su padre y su hermano, en cambio, s¨ª, aunque por ahora est¨¢n sanos: tener la mutaci¨®n no implica necesariamente desarrollar esas dolencias, solo que hay un riesgo mayor. La de Mart¨ªnez es una de las m¨¢s de 100 familias que ya han pasado por el minucioso filtro de los profesionales de la Unidad de Consejo Gen¨¦tico Hematol¨®gico del hospital, una especie de detectives que buscan enfermedades de la sangre en el ¨¢rbol geneal¨®gico de los pacientes con alteraciones gen¨¦ticas hereditarias que elevan el riesgo de este tipo de cuadros.

Los genes son las instrucciones que explican c¨®mo tiene que funcionar cada c¨¦lula del organismo. Una alteraci¨®n o mutaci¨®n en una de esas estructuras es como ¡°una falta de ortograf¨ªa¡± en ese manual con las directrices de la vida, explica Sara Torres Esquius, asesora gen¨¦tica de la unidad especializada de Vall d¡¯Hebron: ¡°Puede ser que haya un cambio de letra, que falte un trozo, que se haya arrancado una p¨¢gina¡­ Al final, es alterar este libro de instrucciones que nos dice c¨®mo tenemos que funcionar¡±, explica la genetista.

A Mart¨ªnez le detectaron una mutaci¨®n en el gen DDX41, que puede hacer que la m¨¦dula ¨®sea no funcione correctamente y no produzca de forma adecuada plaquetas, gl¨®bulos rojos y blancos. ¡°Est¨¢ en huelga, ha cerrado la puerta¡±, bromea el paciente, que arrastraba desde hace a?os un intens¨ªsimo cansancio sin explicaci¨®n aparente. Las pruebas m¨¦dicas revelaron que un fallo gen¨¦tico estaba haciendo mella y esa extra?a anemia que aparec¨ªa en los an¨¢lisis ten¨ªa un porqu¨¦: sufr¨ªa un s¨ªndrome mielodispl¨¢sico, un tumor de la sangre poco habitual a su edad ¡ªsuele aparecer sobre los 80 a?os¡ª y que encendi¨® todas las alarmas: ¡°Despu¨¦s de todos los estudios descubrimos que era hereditario. Mis padres se hicieron pruebas: mi madre sali¨® negativa y mi padre, que tiene 79 a?os, positivo. Mi hermano, 20 meses mayor que yo, tambi¨¦n es portador¡±, relata Mart¨ªnez.

De cada libro de instrucciones hay dos copias, una heredada de la madre y otra del padre: si hay una alteraci¨®n en una de ellas, las c¨¦lulas pueden seguir funcionando sin problema porque queda otra copia completa y correcta. As¨ª se lo explica Torres Esquius a sus pacientes: ¡°Imag¨ªnate que la m¨¦dula ¨®sea es una f¨¢brica de la sangre. Ella coge el libro de instrucciones que tiene una falta de ortograf¨ªa y no lo entiende, pero no pasa nada porque tiene otro libro que es el que va leyendo y va tirando. Y para ejemplificar esto tenemos al padre de C¨¦sar: sabemos que en una de las dos copias tiene esta falta de ortograf¨ªa, pero su m¨¦dula, leyendo la otra copia, va bien. ?Qu¨¦ pasa? Que nos hacemos mayores y hay factores externos ¡ªcomo la dieta, el tabaco, la contaminaci¨®n, etc.¡ª [que influyen] y podemos adquirir mutaciones. Y si de la ¨²nica copia [entera] del libro, se me pierde una hoja, mi m¨¦dula va a ir a buscar a la otra y, al ver que tambi¨¦n est¨¢ mal, se vuelve loca, se pone en huelga y dice: ¡®Oye, que a m¨ª si no me lo explican bien, yo paso¡¯. Y es aqu¨ª cuando tenemos ese s¨ªndrome mielodispl¨¢sico. En el caso de C¨¦sar, un libro est¨¢ estropeado porque naci¨® as¨ª y otro se ha estropeado por el camino de la vida¡±.

Se?ales de alarma

Encontrar esos fallos gen¨¦ticos heredados que predisponen o explican enfermedades hematol¨®gicas es el papel de la Unidad de Consejo Gen¨¦tico Hematol¨®gico. ¡°Lo que hacemos es detectar una serie de mutaciones en la sangre que predisponen al desarrollo de c¨¢ncer hematol¨®gico y de otros tipos. Cuando detectamos a la persona, esto desencadena una serie de estudios tambi¨¦n a la familia y hacemos prevenci¨®n¡±, explica Julia Montoro, hemat¨®loga y responsable de esta unidad especializada, pionera en Espa?a. Los pacientes suelen llegar derivados de otros especialistas cuando salta una se?al de alarma. Por ejemplo, cuando se descubren varios casos de tumores hematol¨®gicos en la familia, cuando surge un c¨¢ncer m¨¢s precoz de lo habitual ¡ªcomo el de Mart¨ªnez¡ª o cuando aparece una combinaci¨®n sospechosa de varios s¨ªntomas, agrega Andr¨¦s Jerez, hemat¨®logo molecular: ¡°Si tienes una alteraci¨®n en la funci¨®n del pulm¨®n a?adido a un c¨¢ncer hematol¨®gico hace sospechar que tienes un problema con los tel¨®meros [los extremos de los cromosomas]¡±, ejemplifica.

Si bien los equipos de consejo gen¨¦tico de tumores s¨®lidos, como el de mama, ya tienen muchos a?os de recorrido y hay unidades en distintos hospitales, el conocimiento de que los tumores de la sangre se pueden heredar es relativamente nuevo, y los servicios especializados para detectarlos, m¨¢s. El c¨¢ncer hereditario hematol¨®gico suele ser alrededor del 10% de todos los tumores de la sangre, expone Montoro. Un porcentaje ¡°menor¡±, admite, ¡°pero con muchas implicaciones¡±: ¡°Detectar mutaciones es importante porque podremos dirigir el tratamiento de quimioterapia para evitar toxicidad innecesaria y, lo m¨¢s importante, podemos seleccionar mejor el donante que le va a dar la m¨¦dula ¨®sea: si sospechamos que esta alteraci¨®n est¨¢ en la familia y el donante es familiar, hay que descartar que tambi¨¦n tenga la mutaci¨®n porque si no, estaremos trasplantando una m¨¦dula enferma igual que la del paciente¡±, se?ala la hemat¨®loga.

Ser portador de una mutaci¨®n que predispone a una enfermedad no significa que uno vaya a desarrollar la dolencia, insiste una y otra vez Montoro. En su unidad juegan siempre con dos variables: la penetrancia, que indica cu¨¢ntos de los portadores de la variante van a desarrollar la enfermedad, y la expresividad, que responde a cu¨¢n tarde o temprano lo van a hacer y c¨®mo de fuerte va a ser. Cada caso es un mundo y depende tambi¨¦n de la dimensi¨®n que alcance la investigaci¨®n del ¨¢rbol geneal¨®gico.

Torres Esquius ya va por los primos segundos de Elisabeth Carabante, de 40 a?os. Por la consulta de la asesora gen¨¦tica ya ha pasado una veintena de parientes de esta familia, que entr¨® al circuito de la unidad tras una alerta del servicio de pediatr¨ªa: ?lex, el hijo peque?o de Carabante (hoy tiene siete a?os), ten¨ªa un recuento de plaquetas anormalmente bajo; casualmente, como su madre, que tambi¨¦n sol¨ªa tener las plaquetas bajas y recuerda, ¡°desde siempre, un asterisco en las anal¨ªticas¡± al que los m¨¦dicos nunca le dieron m¨¢s importancia, relata. Tras el an¨¢lisis gen¨¦tico, el equipo de Vall d¡¯Hebron descubri¨® que el peque?o, como su progenitora, eran portadores de una alteraci¨®n en el gen ETV6, que hace tener menos plaquetas y puede provocar problemas sangu¨ªneos leves, hemorragias o un c¨¢ncer en la sangre. V¨ªctor, el hijo mayor de Carabante, no tiene la mutaci¨®n gen¨¦tica, pero el equipo de Montoro ya ha detectado cerca de una decena de parientes de esta familia con la misma anomal¨ªa. ¡°Su caso es un ejemplo muy claro de la penetrancia y la expresividad: la mayor¨ªa tiene la alteraci¨®n en el ETV6 y tiene una alteraci¨®n en las plaquetas, pero nadie de esa familia est¨¢ desarrollando c¨¢ncer. La penetrancia es relativamente elevada, pero la expresividad es muy variable¡±, reflexiona la asesora gen¨¦tica.

Diagn¨®stico precoz

A Elisabeth se le saltan las l¨¢grimas ensalzando la labor de los profesionales de la unidad de consejo gen¨¦tico y c¨®mo pusieron nombre y apellidos a lo que les ocurr¨ªa. Tambi¨¦n Mart¨ªnez aplaude las respuestas que le han dado y el alivio de ver a su hijo libre de esa herencia indeseada. La inspecci¨®n del ¨¢rbol geneal¨®gico de ambas familias sigue su curso, hasta d¨®nde puedan llegar, dice Torres Esquius. No hay l¨ªmite. Cuantos m¨¢s, mejor. La detecci¨®n precoz de estas alteraciones no sirve para prevenir dolencias futuras, pero s¨ª ayuda a abordar problemas de salud de forma temprana, defiende Jerez: ¡°Intervenci¨®n preventiva no hay, pero s¨ª se puede prever, en el sentido de que no te pillen en el momento de la enfermedad totalmente abierta, cuando ya te haya fastidiado¡±.

La Unidad de Consejo Gen¨¦tico Hematol¨®gico de Vall d¡¯Hebron est¨¢ volcada con un caso paradigm¨¢tico: la historia de cuatro hermanos con una alteraci¨®n gen¨¦tica en com¨²n, relata Montoro. ¡°El primer hermano falleci¨® en Estados Unidos hace 20 a?os: desarroll¨® una fibrosis pulmonar y alg¨²n problema de la sangre y muri¨®. La segunda hermana, joven, desarroll¨® una fibrosis pulmonar y, en el contexto de un trasplante de los dos pulmones, desarrolla una anemia y se le acaba diagnosticando un s¨ªndrome mielodispl¨¢sico, por el que fallece recientemente. Y ah¨ª salta la alarma: llamamos a los dos hermanos que quedan y resulta que uno ya estaba en un ensayo cl¨ªnico en el Hospital de Bellvitge porque ten¨ªa una fibrosis pulmonar leve, pero en la sangre no ten¨ªa nada; la cuarta hermana no tiene fibrosis pulmonar, pero le hacemos un estudio de m¨¦dula ¨®sea y vemos que tiene mielodisplasia y ahora parece que est¨¢ haciendo fibrosis pulmonar¡±, cuenta la hemat¨®loga. Todos los hermanos sufren una alteraci¨®n en la biolog¨ªa de los tel¨®meros por una mutaci¨®n en el gen TERT, que se encarga del mantenimiento de estas estructuras de los cromosomas. ¡°Esto se asocia con una inestabilidad de todo el genoma: si vas perdiendo tel¨®meros, empiezas a reparar peor [el ADN] y a tener m¨¢s alteraciones y mutaciones¡±, explica Jerez. Los hermanos que a¨²n viven est¨¢n ahora bajo una estricta vigilancia de neum¨®logos y hemat¨®logos, mientras la Unidad de Consejo Gen¨¦tico Hematol¨®gico prosigue la b¨²squeda de otros familiares con la misma alteraci¨®n.

No todo el mundo quiere saber. Hay familias que rechazan conocer si son portadores de una alteraci¨®n gen¨¦tica que predispone a enfermedades. Comprensible, coinciden m¨¦dicos y pacientes consultados. Pero Torres Esquius solo ruega que, al menos, la decisi¨®n que tomen, sea cual sea, que sea informada: ¡°Es importante que, conociendo la informaci¨®n sobre las implicaciones de tener esa mutaci¨®n, decidan si quieren estudiarse y entrar en un programa de detecci¨®n precoz o no¡±.

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